2、由污染引入的風(fēng)險

原料藥生產(chǎn)過(guò)程中使用了被亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)污染的物料（起始物料、中間體、溶劑、試劑、催化劑等）可能帶來(lái)亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的風(fēng)險。

使用回收的物料亦有引入亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的風(fēng)險。已發(fā)現的回收物料被亞硝胺污染的實(shí)例包括鄰二甲苯、氯化三丁基錫（用作疊氮化三丁基錫的來(lái)源）、N，N-二甲基甲酰胺（DMF）。

在同一生產(chǎn)線(xiàn)生產(chǎn)不同的品種，交叉污染也可能成為引入亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的潛在原因。

3、降解產(chǎn)生風(fēng)險

某些藥物本身會(huì )降解產(chǎn)生亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)，如雷尼替丁在高溫下會(huì )產(chǎn)生亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)。

3.亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)事件回顧

“纈沙坦事件”始于2018年6月15日，華海藥業(yè)在對其纈沙坦原料藥生產(chǎn)工藝進(jìn)行優(yōu)化評估的過(guò)程中，發(fā)現并檢定其中一未知雜質(zhì)為NDMA，隨后主動(dòng)向國家藥監局、歐洲藥品管理局、美國FDA等藥品監管機構報告。

隨后在2018年7月5日，歐洲藥品管理局（EMA）發(fā)布召回公告稱(chēng)，正在審查含有纈沙坦活性物質(zhì)的藥物。這次審查，是因為華海藥業(yè)在提供給歐洲市場(chǎng)的部分纈沙坦制劑的原料藥中意外發(fā)現雜質(zhì)亞硝基二甲胺（NDMA）。

2018年7月29日，國家藥監局發(fā)布通知，介紹浙江華海藥業(yè)股份有限公司纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺（NDMA）雜質(zhì)有關(guān)情況，并要求有關(guān)藥企召回纈沙坦產(chǎn)品。

隨著(zhù)“纈沙坦事件”開(kāi)始發(fā)酵，華海藥業(yè)多次針對此事件發(fā)布公告，并稱(chēng)NDMA雜質(zhì)是使用公司現行注冊工藝正常生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的微量工藝雜質(zhì)，公司的工藝變更均經(jīng)過(guò)各國藥監部門(mén)批準，在符合法規標準的前提下合規生產(chǎn)。

2019年9月13日，FDA警示在雷尼替丁樣品中檢出NDMA。2020年4月1日，美國FDA在公告中要求，生產(chǎn)商從市場(chǎng)上立即撤回所有處方和OTC雷尼替丁藥品，原因在于FDA已確定有些雷尼替丁產(chǎn)品如果存貯在高于室溫的環(huán)境，其中的雜質(zhì)會(huì )隨存儲時(shí)間而增加，并且導致消費者暴露于不可接受的雜質(zhì)水平中。

2020年4月30日，歐洲藥品管理局EMA發(fā)布文件，EMA人藥委員會(huì )（CHMP）建議停用所有歐盟境內的雷尼替丁藥品，因為出現低水平的NDMA雜質(zhì)。

據不完全統計，目前諾華、GSK、賽諾菲、梯瓦、瑞迪博士等多家藥企已經(jīng)對雷尼替丁進(jìn)行召回。