1.多個(gè)品種被檢出致癌物

5月8日，國家藥監局藥審中心發(fā)布《化學(xué)藥物中亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)研究技術(shù)指導原則（試行）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《指導原則》）。

國家藥監局藥審中心在《指導原則》中表示，自2018年7月在纈沙坦原料藥中檢出N-亞硝基二甲胺（NDMA）以來(lái)，陸續在其他沙坦類(lèi)原料藥中檢出了各類(lèi)亞硝胺雜質(zhì)，如NDMA、N-亞硝基二乙胺（NDEA）等。進(jìn)一步的調查發(fā)現，在個(gè)別供應商的非沙坦類(lèi)的藥物中（如雷尼替�。�，亦有亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的檢出。

亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)屬于ICH M7（R1）（《評估和控制藥物中DNA反應性（致突變）雜質(zhì)以限制潛在致癌風(fēng)險》）指南【1】中提及的“關(guān)注隊列”物質(zhì)。根據世界衛生組織公布的致癌物清單【2】，NDMA和NDEA均屬于2A類(lèi)致癌物質(zhì)；根據國際認可數據庫，已有部分亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)有公開(kāi)的致癌性數據，如NDMA、NDEA、N-亞硝基-N-甲基-4-氨基丁酸（NMBA）、N-亞硝基二丁胺（NDBA）等。

為了保證藥品的安全和質(zhì)量可控，實(shí)現有效的風(fēng)險控制，國家藥監局藥審中心制定《指導原則》，旨在為注冊申請上市以及已上市化學(xué)藥品中亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的研究和控制提供指導。

根據要求，藥品上市許可持有人/藥品生產(chǎn)企業(yè)應切實(shí)履行藥品質(zhì)量管理的主體責任，對藥品的安全和質(zhì)量進(jìn)行全生命周期管理，盡可能的避免亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的引入，若確不能完全避免的，應充分評估藥品中亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的風(fēng)險，并將亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)水平控制在安全限度以下。

2.亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)產(chǎn)生原因

根據《指導原則》，亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)有多種產(chǎn)生原因，如工藝產(chǎn)生、降解途徑和污染引入等。具體來(lái)講，亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)可能通過(guò)以下途徑引入：

1、由工藝引入亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)的風(fēng)險

目前所知，NDMA、NDEA雜質(zhì)可能通過(guò)亞硝化機理生成。即在一定條件下，胺類(lèi)化合物尤其是仲胺，與亞硝酸鈉（NaNO2）或其他亞硝化試劑反應產(chǎn)生亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)。

在同一工藝步驟中使用了能引入仲胺和亞硝化試劑的物料（包括起始物料、溶劑、試劑、催化劑、中間體等），有較高的風(fēng)險引入亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)；即使在不同的工藝步驟中分別使用能引入仲胺和亞硝化試劑的物料，也可能會(huì )產(chǎn)生亞硝胺類(lèi)雜質(zhì)。

除物料本身帶有仲胺結構外，仲胺可能的來(lái)源有：伯胺、叔胺及季銨可能引入仲胺雜質(zhì)；酰胺類(lèi)溶劑（如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等）在適宜的條件下（如：酸性，高溫等）可能產(chǎn)生仲胺。

亞硝化試劑可能引入來(lái)源有：亞硝酸鹽、亞硝酸酯、亞硝酸、由亞硝酸鹽制備的物質(zhì)（如：疊氮化鈉等），胺類(lèi)化合物的氧化等。