理由2  彌補BE試驗自身局限性

《日本橙皮書(shū)》指出，仿制藥的生物利用度與原研藥存在差別，主要是因政府批準時(shí)所采用的評價(jià)法有問(wèn)題。1980年前，日本國家局僅要求進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗來(lái)驗證血藥濃度一致性，但這無(wú)法保證人體內生物利用度一致。1980年后，雖然要求將動(dòng)物改為人體，但并未要求企業(yè)進(jìn)行仿制制劑體外溶出行為與原研制劑的全面比較研究，因此可以說(shuō)品質(zhì)監管依然不夠充分，這主要是因為BE試驗自身存在的不足所致。

美國Hatch-Waxman法案推出BE試驗時(shí)有1個(gè)核心前提：假設在健康人群中取得的生物等效性研究數據對患者是等同的。日本學(xué)者經(jīng)研究發(fā)現：在很多情形下該假設不成立，因年輕人體內環(huán)境與中老年人相差甚遠，但苦于倫理要求無(wú)法采用各年齡段、男女各半方式進(jìn)行BE試驗；且試驗費用高昂、企業(yè)無(wú)法承受。因此，日本開(kāi)創(chuàng )性地采用體外溶出評價(jià)手段來(lái)彌補BE試驗的局限性。

此外，在日本，隨著(zhù)老年化社會(huì )的進(jìn)展，胃酸缺乏人群日益增多。研究表明，pH值的變化將顯著(zhù)影響藥物的生物利用度。這揭示出：必須要求企業(yè)在進(jìn)行仿制藥研發(fā)時(shí)進(jìn)行多介質(zhì)溶出行為的比較研究，且應一致。

根據以上研究結論，1997年厚生省修訂了《仿制藥生物等效性試驗指導原則》，要求仿制藥研發(fā)時(shí)必須進(jìn)行pH 1.0～7.0范圍的溶出行為比對研究，并應一致。倘若出現不一致，其后的生物等效性試驗必須采用胃酸缺乏人群或該藥物適應癥人群作為BE試驗受試者。通過(guò)該修訂，日本當局便有信心保證，其批準的仿制藥的質(zhì)量與原研藥出現臨床療效不一致的可能性幾乎不存在了。

另一種情況，如仿制“非那雄胺制劑”和“鹽酸坦索羅辛緩釋制劑”，倘若出現體外溶出行為不一致的某條溶出曲線(xiàn)，日本藥監局會(huì )要求該仿制藥企業(yè)必須采用18～24位老年男性作為BE試驗受試者，因為該藥的適應癥僅針對此類(lèi)人群。如此，日本仿制藥企業(yè)均極為務(wù)實(shí)地將各條溶出曲線(xiàn)做到一致后再來(lái)申報，此舉極大地促進(jìn)了該國制劑水平的提升。

理由3  替代已上市仿制藥再評價(jià)工作的“BE試驗”

《仿制藥生物等效性試驗指導原則》修訂后，衍生出“已批準上市的仿制藥按新評價(jià)法，若出現體外溶出行為與原研藥不一致現象，如何應對”的新課題。為此，厚生省原安全科設立了“重新評估已上市藥物質(zhì)量”的研究課題與國家工程。

經(jīng)研究，日本發(fā)現很多已上市藥物的體外溶出行為與原研藥不一致，擔心這些藥物的體內生物利用度在某類(lèi)患者體內也會(huì )與原研藥不一致，從而影響臨床療效。對此，日本專(zhuān)家組一致認為：如采用人體BE試驗對已上市大量藥物進(jìn)行再評價(jià)，無(wú)論是時(shí)間、費用和資源等諸多方面都面臨巨大挑戰，由此想到采用簡(jiǎn)單易行的溶出度試驗來(lái)替代BE試驗。與后者相比，前者可敏銳地揭示出不同來(lái)源制劑間的溶出行為是否一致，且一旦出現不一致，就極有可能出現在某類(lèi)患者體內生物利用度不一致的情況。