備受期待的非處方藥（OTC）立項原則終于來(lái)了！7月6日，《化學(xué)藥品非處方藥上市注冊技術(shù)指導原則（征求意見(jiàn)稿）》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“指導原則”）發(fā)布。
OTC購藥的便利性，意味著(zhù)“爆款”市場(chǎng)的可能性�！氨睢睂⒅�！
根據《藥品注冊管理辦法》（國家市場(chǎng)監督管理總局令第27號），處方藥和非處方藥實(shí)行分類(lèi)注冊和轉換管理。業(yè)界一直在等待注冊申報方面的利好政策。
此前，業(yè)界對OTC項目如何“豁免”有各種猜測和討論。而從“指導原則”附表所要求的條件可以看到，沒(méi)有一個(gè)分類(lèi)是明確可以減免藥理毒理學(xué)研究、臨床藥理學(xué)研究和臨床研究三項研究的，也沒(méi)有一個(gè)分類(lèi)明確可以將臨床藥理學(xué)研究和臨床研究同時(shí)減免。由此可見(jiàn)，非處方藥的上市最終還是要有明確的臨床研究數據支持。
那么，哪些豁免地帶將成為立項熱門(mén)？哪些OTC項目有可能成為“爆款”？
利好方向
1、主要特征一致的OTC
利好指數：★★★★★
涉及與境內已上市藥品有相同活性成分、相同適應癥、相同劑型、相同規格的OTC。
利好于僅改變口味、顏色、氣味、清涼度、稠度、硬度、包裝規格等，且變更事項不影響藥品質(zhì)量和療效特征的OTC仿制品種。除開(kāi)展仿制所必需的研究之外，無(wú)需進(jìn)行額外的藥理毒理學(xué)研究和臨床研究。
值得注意的是，過(guò)往對于有糖型無(wú)糖型的規格，企業(yè)往往只能保留一個(gè)。暫不明確企業(yè)在原有的基礎上做口味、顏色、氣味、清涼度、稠度、硬度、包裝規格等改變，今后是否還是只能保留一個(gè)規格？
2、已有長(cháng)期人用基礎、高質(zhì)量臨床證據的境內外OTC
利好指數：★★★★☆
對于已有長(cháng)期廣泛人用基礎或已有較高質(zhì)量臨床研究證據的OTC品種，通常不再要求進(jìn)行臨床前藥理毒理學(xué)研究。
目前的機會(huì )點(diǎn)，前者通常指的是境外上市多年的OTC品種，后者則是近年在歐美獲批的處方藥轉OTC的產(chǎn)品。
3、透皮貼劑等外用藥OTC
利好指數：★★★★
對于外用局部起效的非處方仿制藥，在確保藥品質(zhì)量和局部安全性與參比制劑基本一致的前提下，可以豁免生物等效性研究，利好非甾體抗炎類(lèi)的透皮貼劑、外用膏劑、眼用制劑等生物等效研究較難啟動(dòng)的外用仿制藥。
值得注意的是，對于一些在劑型、給藥裝置、給藥操作方法等方面具有特殊性的OTC品種，還應額外提供其是否符合我國人群用藥習慣及便利性的相關(guān)依據，這為改變給藥途徑或改劑型的改良型新藥提高了門(mén)檻。這類(lèi)具特殊性的非處方藥理應有特殊劑型清單，預計一些只有在個(gè)別國家上市的劑型會(huì )受影響，例如口溶膜、口崩片。
4、不改變適應癥、給藥劑量和給藥途徑的境內改劑型改規格OTC
利好指數：★★★☆
根據“指導原則”附表，對于不改變適應癥、給藥劑量以及給藥途徑的境內已上市藥品的改劑型改規格OTC項目，有機會(huì )獲得藥理毒理學(xué)研究、臨床藥理學(xué)研究和臨床研究“三豁免”。
根據附表，“相同釋藥行為的新劑型”和“改變規格”的OTC項目，都可豁免藥理毒理學(xué)研究和臨床研究；但臨床藥理學(xué)研究方面有可能要求做BE或BA。
而對于“改變釋藥行為的新劑型”，基本沒(méi)有可能獲得“三豁免”，有些項目可能被要求做BE或BA，或啟動(dòng)必要的臨床藥理學(xué)研究，或必要的橋接臨床研究。
5、已在境外上市且“上市基礎良好”的OTC
利好指數：★★★
境外上市的產(chǎn)品也有望獲得“三豁免”，但前提是“上市基礎良好”。
“指導原則”將上市基礎分成三類(lèi)，分別是“上市基礎良好”、“境外上市基礎較好，但需按照我國注冊要求補充部分研究?jì)热荨焙汀熬惩馍鲜谢A較差，無(wú)法通過(guò)補充研究達到我國注冊要求”。
但是，上述三類(lèi)的評判標準未在“指導原則”中有所體現。預計需要結合上市批準時(shí)間、上市前研究基礎、上市后應用情況，綜合考慮臨床價(jià)值（臨床需求）及我國上市注冊研究要求作為標準。鑒于所要涉及的范圍比較復雜，企業(yè)需要在研發(fā)前對產(chǎn)品資料進(jìn)行綜合評估。然而，通常所有企業(yè)申報注冊時(shí)都會(huì )認為自己的產(chǎn)品是“境外上市基礎良好”產(chǎn)品。
對于境外上市基礎較好的OTC項目，此前業(yè)界認為可以豁免臨床研究。但“指導原則”明確提出需要參考《接受藥品境外臨床試驗數據的技術(shù)指導原則》，符合要求的品種，才可以豁免臨床研究，或僅開(kāi)展療效驗證性研究，最終都需要按照我國注冊要求申報。
凡是被列為“境外上市基礎較差，無(wú)法通過(guò)補充研究達到我國注冊要求”的，都被歸類(lèi)為“不建議申報”。預計沒(méi)有企業(yè)會(huì )申報此分類(lèi)。既然項目被歸類(lèi)為“不建議申報”，就沒(méi)有必要申報注冊了。
此外，仿制境外上市但境內未上市的OTC項目依然被要求做BE研究。
提問(wèn)環(huán)節
“
何謂“質(zhì)量提升方式”？
非處方藥的質(zhì)量可控性要求與處方藥一致，這意味著(zhù)非處方藥也要做一致性評價(jià)，而且也要對參比制劑進(jìn)行備案�！爸笇г瓌t”對“藥學(xué)研究”的研究要求，基本都是“同處方藥要求”。
無(wú)論是總體考慮，還是“藥學(xué)研究”部分，都提到了對于難以明確參比制劑的非處方藥品種，在認可臨床價(jià)值（臨床需求）的前提下，可采用“質(zhì)量提升方式”開(kāi)展仿制藥評價(jià)。
過(guò)去，已上市藥品對其藥品進(jìn)行質(zhì)量提升，通常需要向藥監局提出“補充申請”，并且也要向藥典委員會(huì )提交藥品標準提高的資料。
對于未上市的非處方藥，質(zhì)量提升的“標的”是什么，就很值得探討了。由于沒(méi)有參比制劑，那么“標的”是中國藥典已經(jīng)制定的質(zhì)量標準嗎？還是選擇國內外已上市的藥品？
此外，怎樣的質(zhì)量提升方式才符合上市標準也沒(méi)有公開(kāi)。是雜質(zhì)控制？還是有效性得到提升？
“
新適應癥和新活性成分，是否要積累一定的上市后數據才能轉為非處方藥？
非處方藥與處方藥的區分主要在于，非處方藥是患者能夠做出準確判斷，可排除類(lèi)似適應癥，且在無(wú)醫生指導時(shí)可使用的藥品。因此，對于其藥理毒理的研究應該更傾向于：一般毒性低，無(wú)相關(guān)的生殖毒性、遺傳毒性和致癌性；在一般人群中，嚴重不良反應風(fēng)險較低或極低；與常用藥物無(wú)相互作用，較少產(chǎn)生不良反應。
境內已上市的非處方藥新增適應癥與擁有新活性成分的非處方藥，如果僅僅有上市所必需的、必要的療效驗證或確證研究數據，而實(shí)際應用臨床經(jīng)驗有限，或許不足以證明其在新適應癥上的安全性，這類(lèi)產(chǎn)品應該考慮在積累一定量的數量級真實(shí)世界數據后，才允許轉換為非處方藥。
目前國內所認可的非處方藥標準主要還是境內已上市的非處方藥。
小結
非處方藥產(chǎn)品等待注冊申報方面的利好政策已久，此法規的發(fā)布將有利于為非處方藥的研發(fā)松綁。
短期內，境內已上市藥品有相同活性成分、相同適應癥、相同劑型、相同規格的非處方藥僅改變口味、顏色、氣味、清涼度、稠度、硬度、包裝規格的這類(lèi)產(chǎn)品，特別是兒科適應癥的產(chǎn)品，將是各家企業(yè)競爭的大熱方向。