創(chuàng )新是一個(gè)民族進(jìn)步的靈魂，是一個(gè)國家興旺發(fā)達的不竭動(dòng)力。我國創(chuàng )新藥的發(fā)展對加快“健康中國”建設尤為重要。我國創(chuàng )新藥發(fā)展的現狀如何？存在哪些問(wèn)題？筆者根據多年研究提出幾點(diǎn)看法。
現狀：創(chuàng )新體系基本形成 產(chǎn)出一批重大成果
我國創(chuàng )新藥的發(fā)展歷程，始于20世紀60年代屠呦呦團隊對青蒿素的研究，發(fā)展于自2008年“重大新藥創(chuàng )制”科技重大專(zhuān)項實(shí)施后的三個(gè)“五年規劃”期間。通過(guò)上述專(zhuān)項的實(shí)施，我國創(chuàng )新藥發(fā)展跨入了新紀元，到2018年底已經(jīng)取得了一批標志性成果。
一是建立了我國藥物創(chuàng )新技術(shù)體系。重點(diǎn)布局了10個(gè)以科研院所和高校為主的國家級綜合技術(shù)平臺；建成8個(gè)企業(yè)藥物創(chuàng )新技術(shù)體系；建設了24個(gè)GLP平臺，128個(gè)GCP平臺，23個(gè)資源性評價(jià)、支撐和服務(wù)平臺，從而構建起我國從新藥發(fā)現、基礎研究、臨床研究到商業(yè)化生產(chǎn)完整的創(chuàng )新平臺、新藥開(kāi)發(fā)和綜合服務(wù)的“三大體系”，形成了我國重大新藥創(chuàng )制的創(chuàng )新體系，打造出一個(gè)完整的創(chuàng )新鏈。
二是產(chǎn)出了一批重大成果。專(zhuān)項實(shí)施期間在創(chuàng )新產(chǎn)品方面，共有30多個(gè)1類(lèi)新藥獲批（截至2019年7月已獲批1類(lèi)新藥達44個(gè)）；在臨床試驗方面，我國臨床試驗數量逐漸超越日本，自2011年以來(lái)年度臨床試驗數量的復合增長(cháng)率為19.31%，試驗結束時(shí)間對應的臨床試驗數量的復合增長(cháng)率為23.23%，遠超日、美兩國；在論文產(chǎn)出方面，與全球其他國家和地區醫藥創(chuàng )新相關(guān)論文產(chǎn)出數量相比，我國醫藥創(chuàng )新相關(guān)論文產(chǎn)出在數量和影響力上連續10余年保持著(zhù)較為強勁的增長(cháng)勢頭；在發(fā)明專(zhuān)利上，我國醫藥創(chuàng )新相關(guān)發(fā)明專(zhuān)利申請與授權累計數量分別為356743項和88428項，申請數量年復合增長(cháng)率達10.23%�？祁Ｎò哺偁幮郧閳髷祿䦷鞌祿@示，2018年我國處于發(fā)現階段的藥物數量為2008年的6.97倍，在絕對數量上已趕超日本，年復合增長(cháng)率也高達20.77%。
三是推動(dòng)了藥品審評審批制度改革。通過(guò)藥審聯(lián)動(dòng)機制，推動(dòng)了藥品審評審批制度改革和發(fā)展，支持了藥品審評技術(shù)能力建設。近年來(lái)，國家藥監局密集發(fā)布新政策、新法規和新指南，大大加速了新藥評審速度，一大批獲得重大新藥專(zhuān)項立項的創(chuàng )新品種進(jìn)入審評審批綠色通道，為保障臨床用藥需求發(fā)揮了重要作用。
問(wèn)題：創(chuàng )新資源分配欠佳 制造、裝備技術(shù)落后
我國創(chuàng )新藥發(fā)展雖然取得了初步成果，但仍存在很多問(wèn)題亟待解決。
一、原始創(chuàng )新不足，有限資源浪費嚴重。
中國科學(xué)院院士陳凱先曾指出，目前，雖然我國藥物創(chuàng )新技術(shù)平臺體系建設取得了長(cháng)足進(jìn)步，一批具有自主知識產(chǎn)權的新藥研發(fā)成功，但新藥研發(fā)仍處于模仿創(chuàng )新層面，大多數為國外已有新藥的跟進(jìn)（f ol l ow on），多為me-too或me-bet ter等快速模仿創(chuàng )新品種，原創(chuàng )新藥很少。
同時(shí)，在我國創(chuàng )新能力不強、資源有限的情況下，企業(yè)“扎堆”創(chuàng )新的問(wèn)題相當嚴重。例如，目前國內有100多家藥企正在研發(fā)免疫治療藥物。據國家藥監局藥品審評中心有關(guān)人士介紹，截至2018年6月25日，我國共有193項PD-1臨床試驗登記開(kāi)展，研發(fā)熱度僅次于美國。這種白熱化的競爭，將有可能導致國內有限創(chuàng )新資源的巨大浪費。
二、制造技術(shù)創(chuàng )新進(jìn)展緩慢。
創(chuàng )新藥需創(chuàng )、制結合，方能提升整個(gè)醫藥產(chǎn)業(yè)的國際競爭力。目前，我國新藥研發(fā)和積極性能力大大增強，但制造技術(shù)發(fā)展緩慢——化學(xué)合成、微生物發(fā)酵、藥物制劑、生物藥等技術(shù)基本源自國外；原料藥生產(chǎn)區域受控、低成本等優(yōu)勢已消失，核心技術(shù)、裝備和關(guān)鍵材料依靠引進(jìn)；缺乏自主知識產(chǎn)權顛覆性技術(shù)的開(kāi)發(fā)與應用。即使新藥開(kāi)發(fā)能力再強，制造、裝備技術(shù)的落后也會(huì )成為我國從“制藥大國”向“制藥強國”邁進(jìn)的“絆腳石”。
三、臨床研究質(zhì)量及資源利用度有待進(jìn)一步提高。
由于藥物臨床試驗機構的科研水平參差不齊，我國疾病資源豐富的優(yōu)勢在臨床試驗中并未得到充分發(fā)揮，藥企要開(kāi)展新藥臨床試驗或生物等效性試驗（BE）仍然相當困難。同時(shí)，由于臨床試驗資源有限，藥企為爭奪資源競爭激烈。一方面，不僅國內企業(yè)在爭奪，越來(lái)越多的外企也加入其中；另一方面，對于一些臨床試驗，大醫院不感興趣，小醫院沒(méi)有資格做。一些企業(yè)抱怨“醒得早，起得晚，出門(mén)更晚”，只得望臨床而興嘆。創(chuàng )新藥的臨床研究已成為我國創(chuàng )新型藥企發(fā)展的“堰塞湖”，直接關(guān)系到我國創(chuàng )新藥的發(fā)展。
建議：加強頂層設計 新藥、技術(shù)雙輪創(chuàng )新
當今，世界科技創(chuàng )新正處于重大轉折期、深刻變革期和戰略機遇期，我國創(chuàng )新藥要實(shí)現從“追趕”到“跟蹤”再到“自主創(chuàng )新”的戰略轉變，就要走一條中國特色的創(chuàng )新藥發(fā)展之路。對此筆者建議如下：
一、加強戰略研究，發(fā)揮舉國體制優(yōu)勢。
相關(guān)部門(mén)應研究制定我國2035 年醫藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng )新發(fā)展的戰略方針、戰略目標、戰略重點(diǎn)、戰略舉措，進(jìn)行戰略布局，加強頂層設計，制定五年、十年、十五年的發(fā)展戰略目標和技術(shù)路線(xiàn)圖，明確在哪些領(lǐng)域可以“領(lǐng)跑”，發(fā)揮引領(lǐng)、帶動(dòng)國際醫藥產(chǎn)業(yè)變革的能力；在哪些領(lǐng)域可以“并跑”，把握時(shí)機，構建技術(shù)和市場(chǎng)的新優(yōu)勢；在哪些領(lǐng)域可以“跟跑”，實(shí)施差異化的追趕策略，發(fā)揮自身技術(shù)優(yōu)勢。
在國家戰略方針的指引下，醫藥行業(yè)尤其是醫藥研發(fā)業(yè)，要集中力量辦大事，形成全國重大新藥創(chuàng )制的強大合力，利用舉國體制，開(kāi)發(fā)出一批引領(lǐng)未來(lái)發(fā)展的原創(chuàng )新藥、關(guān)鍵技術(shù)和裝備。
二、加強新藥與技術(shù)“雙輪”創(chuàng )新發(fā)展。
一是加強我國創(chuàng )新藥發(fā)展。重點(diǎn)以醫療領(lǐng)域迫切需要解決的重大難題為目標，瞄準國際前沿，以開(kāi)發(fā)藥物新靶標、新結構、新機理的原創(chuàng )新藥（first-in-cl ass）為重點(diǎn)，從抓基礎研究開(kāi)始，實(shí)施醫與藥的融合發(fā)展。發(fā)揮自身優(yōu)勢，建立研究團隊或組合，積極開(kāi)展研究，經(jīng)過(guò)十年甚至更長(cháng)的時(shí)間，真正開(kāi)發(fā)出一批“中國創(chuàng )造”的原創(chuàng )新藥。
二是加強我國藥品制造業(yè)領(lǐng)域關(guān)鍵核心技術(shù)的聯(lián)合攻關(guān)。在制造領(lǐng)域，要重點(diǎn)抓好制約我國制藥工業(yè)發(fā)展的關(guān)鍵技術(shù)、核心技術(shù)和重大裝備，布局一批顛覆性技術(shù)和引領(lǐng)未來(lái)發(fā)展的裝備，實(shí)施重點(diǎn)攻關(guān)，形成我國自己的重大關(guān)鍵技術(shù)，包括制造技術(shù)、裝備技術(shù)和給藥技術(shù)。重點(diǎn)圍繞藥物合成、微生物藥物發(fā)酵提取等傳統領(lǐng)域，解決關(guān)鍵及核心技術(shù)問(wèn)題，提高藥企裝備配置及密閉化、連續化、自動(dòng)化、管道化水平，鼓勵藥企應用大數據、云計算、互聯(lián)網(wǎng)、增材制造等技術(shù)，推進(jìn)我國制藥工業(yè)的綠色制造，全面提升我國制造業(yè)水平、系統集成能力和國際競爭力。
三、優(yōu)化國家創(chuàng )新經(jīng)費投量投向。
在財政支持的背景下，國家應該繼續開(kāi)展結構優(yōu)化改革，把后端技術(shù)開(kāi)發(fā)部分資助經(jīng)費往前移，增加基礎研究經(jīng)費投入，支持重心由下游（應用開(kāi)發(fā)研究）向上游（基礎研究和原始創(chuàng )新）和制造業(yè)重大關(guān)鍵核心技術(shù)/顛覆性技術(shù)、重大裝備創(chuàng )新轉移。還應建立與國家自然科學(xué)基金支持藥物研發(fā)項目的協(xié)同和成果轉化機制，結合國際前沿及國內臨床需求開(kāi)展戰略情報與規劃研究，重點(diǎn)提出對基于新靶點(diǎn)、新機制等具有原始創(chuàng )新性重大品種的支持機制與方案。結合新的分子生物學(xué)、測序、醫學(xué)影像、人工智能、大數據分析等技術(shù)，做好以創(chuàng )新藥物為中心的生物醫藥領(lǐng)域創(chuàng )新及核心技術(shù)攻關(guān)的戰略部署與發(fā)展規劃。同時(shí)，加強對制造業(yè)關(guān)鍵技術(shù)和裝備開(kāi)發(fā)的扶持力度和政策導向，突破產(chǎn)業(yè)重大技術(shù)瓶頸。
除開(kāi)展結構優(yōu)化改革外，支持方式也要從高校、科研院所向大型研發(fā)型企業(yè)轉移，從多小散向集中委托攻關(guān)轉變。合理部署、集中攻關(guān)，避免出現項目部署過(guò)于分散等情況。做到強化重大原始核心技術(shù)創(chuàng )新與積累，關(guān)鍵領(lǐng)域集中力量?jì)?yōu)先突破和引領(lǐng)，重點(diǎn)領(lǐng)域跟蹤模仿，保障民生和社會(huì )穩定。在戰略規劃實(shí)施后，要及時(shí)進(jìn)行監測和評估，形成科學(xué)的評估機制，及時(shí)解決在規劃實(shí)施階段遇到的問(wèn)題，確保戰略目標的實(shí)現，并通過(guò)動(dòng)態(tài)監測評估，引領(lǐng)創(chuàng )新能力持續提升。
四、不斷優(yōu)化醫藥創(chuàng )新政策與生態(tài)環(huán)境。
一是增加政府醫藥研發(fā)的資金投入。重點(diǎn)投入基礎性研究、原創(chuàng )新藥、罕見(jiàn)病用藥、兒童用藥、國外原研高價(jià)藥的仿制等市場(chǎng)“失靈”領(lǐng)域，中小規模創(chuàng )新型制藥企業(yè)的研發(fā)項目，制造領(lǐng)域顛覆性技術(shù)的開(kāi)發(fā)以及重大裝備、先進(jìn)分析儀器和國內空白的試劑、培養基的研發(fā)等。同時(shí)簡(jiǎn)化基金申請程序，降低基金申請成本，加大基金使用的監管力度，合理調整基金分配，提高使用效率。國家應出臺相關(guān)政策，鼓勵企業(yè)增加研發(fā)投入，穩步提高企業(yè)研發(fā)投入占銷(xiāo)售收入的比重，使其逐步接近國際先進(jìn)水平。
二是加快創(chuàng )新藥審評審批制度改革。深化落實(shí)中共中央辦公廳、國務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》，加快創(chuàng )新藥的審評審批。針對兒童用藥和孤兒藥等高風(fēng)險、高成本和低回報的品種，通過(guò)推行市場(chǎng)獨占權，加快企業(yè)回收藥品成本，鼓勵企業(yè)開(kāi)展研發(fā)投資；合理引導臨床資源有效應用，通過(guò)不斷與國際接軌，提升臨床研究質(zhì)量；參考美國FDA發(fā)放優(yōu)先審評券的機制，給予企業(yè)除創(chuàng )新品種本身以外的其他獎勵政策；對制造領(lǐng)域的技術(shù)和裝備創(chuàng )新優(yōu)先納入工藝變更；盡快實(shí)施 505（b）2注冊申報程序，以加快推進(jìn)我國制劑產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。同時(shí)，還要優(yōu)化工藝、裝備變更流程，建議從報批制改為備案制。
三是給予創(chuàng )新企業(yè)更多優(yōu)惠。在招標采購的具體指標上，給予創(chuàng )新品種相應的傾向性評分或優(yōu)先集采。在談判或議價(jià)時(shí)應考慮研發(fā)成本，合理制定采購價(jià)格。對于擁有優(yōu)秀創(chuàng )新品種的企業(yè)，在研發(fā)投入上給予財稅優(yōu)惠，例如合理判斷企業(yè)研發(fā)費用，在征稅時(shí)落實(shí)加計扣除；在技術(shù)轉讓、承接境外委托研發(fā)項目等方面給予稅收優(yōu)惠。
四是創(chuàng )新藥優(yōu)先納入醫保藥品目錄。建議制定加快創(chuàng )新藥納入醫保藥品目錄的相關(guān)政策，在國家層面組織價(jià)格談判并提高報銷(xiāo)比例。在循證醫學(xué)及藥物經(jīng)濟學(xué)證據充分的前提下，建議臨床相關(guān)專(zhuān)業(yè)委員會(huì )將創(chuàng )新藥納入推薦的臨床指南或國家衛生健康部門(mén)發(fā)布的臨床路徑，推動(dòng)創(chuàng )新藥臨床使用。此外，還應建立健全風(fēng)險投資機制及多樣化的融資渠道，為創(chuàng )新型企業(yè)的生存和發(fā)展營(yíng)造良好的資本市場(chǎng)環(huán)境。