隨著(zhù)CDE開(kāi)始對利拉魯肽生物類(lèi)似藥臨床試驗的指導原則征求意見(jiàn)，這一品種的競爭序幕將拉開(kāi)帷幕。華東制藥、通化東寶、深圳瀚宇、正大天晴、東陽(yáng)光等都希望在糖尿病領(lǐng)域的NO.1藥品上分一杯羹。但值得警惕的是，近期政策對糖尿病領(lǐng)域藥品價(jià)格的擾動(dòng)明顯，未來(lái)，利拉魯肽及其身后的GLP-1、SGLT-2、DPP-4市場(chǎng)將有何走向？
昨日，CDE公開(kāi)征求對《利拉魯肽注射液生物類(lèi)似藥臨床試驗設計指導原則》的意見(jiàn)。該意見(jiàn)稿從概述、臨床研發(fā)要求、臨床試驗設計要點(diǎn)3個(gè)方面闡述了利拉魯肽生物類(lèi)似藥研發(fā)的一般要求。
利拉魯肽（商品名：諾和力）由丹麥諾和諾德公司研制，于2010年在美國上市，2011年進(jìn)入中國市場(chǎng)。
利拉魯肽上市后就成為了最暢銷(xiāo)的GLP-1受體激動(dòng)劑，2018年的全球銷(xiāo)售額達38.5億美元，在全球所有降糖藥中排名第1位。在中國，2017年經(jīng)醫保談判后迅速放量。
但環(huán)顧2019年的糖尿病用藥市場(chǎng)，情況越來(lái)越復雜：國務(wù)院要求城鄉居民糖尿病患者在醫保目錄范圍內的門(mén)診用藥納入醫保支付，報銷(xiāo)比例提高至50%以上；河北、武漢等地將二甲雙胍、阿卡波糖、胰島素等傳統用藥納入帶量采購；更多GLP-1、SGLT-2創(chuàng )新藥降價(jià)進(jìn)醫保；大量生物類(lèi)似藥、仿制藥兵臨城下。
01.利拉魯肽獨大，醫保談判能否攪局？
根據相關(guān)統計，2018年全球糖尿病市場(chǎng)規模已達450億美元，相比上一年增速回落至1.5%，出現這種情況主要是因為三代胰島素專(zhuān)利相繼到期，生物類(lèi)似藥競爭導致整個(gè)胰島素銷(xiāo)售額出現下降趨勢。但同時(shí)GLP-1受體激動(dòng)劑市場(chǎng)快速擴容，2018年規模已經(jīng)達到93億美元，年均復合增長(cháng)率達到了35.7%，成為整個(gè)糖尿病市場(chǎng)的主要驅動(dòng)力。
而未來(lái)，糖尿病用藥市場(chǎng)或將遭到GLP-1生物類(lèi)似藥的沖擊。
目前，全球范圍內暫無(wú)利拉魯肽生物類(lèi)似藥上市。但同樣是GLP-1受體激動(dòng)劑的度拉糖肽2018年銷(xiāo)售近32億美元，緊隨其后，且是目前禮來(lái)最大的產(chǎn)品。
利拉魯肽雖然一直是全球大賣(mài)的降糖藥，但是因為價(jià)格原因，一直未能打開(kāi)中國市場(chǎng)。進(jìn)入中國6年后的2017年通過(guò)談判納入了國家醫保目錄，利拉魯肽才在中國市場(chǎng)有比較明顯的放量，2018年銷(xiāo)售收入增長(cháng)了73%，達到5.21億丹麥克朗（約8250萬(wàn)美元），已經(jīng)占到中國整個(gè)GLP-1藥物87%的市場(chǎng)份額，但還僅占整個(gè)糖尿病藥物市場(chǎng)1.3%的份額。
數據顯示，國內公立醫院主流用藥仍以胰島素和二甲雙胍為代表的口服降糖藥為主。醫藥魔方報道，2017年糖尿病藥物中，DPP-4抑制劑、GLP-1受體激動(dòng)劑及SGLT-2抑制劑等創(chuàng )新藥物在中國的總銷(xiāo)售額為人民幣18億元，僅占市場(chǎng)份額的3.4%，而同期這三類(lèi)藥品在美國的總銷(xiāo)售額為147億美元，占市場(chǎng)總份額的42.6%，已成為緊隨胰島素后，三大糖尿病主要用藥。
可見(jiàn)，在中國的糖尿病市場(chǎng)，GLP-1占比極低，與全球格局相差甚遠。但其未來(lái)的增速和空間卻可見(jiàn)一斑。這也是吸引眾多生物類(lèi)似藥入局的原因。
2018年1月，中華醫學(xué)會(huì )糖尿病學(xué)會(huì )分（CDS）編寫(xiě)的《中國2型糖尿病防治指南》將GLP-1提升至二聯(lián)治療方案之一，即無(wú)法被二甲雙胍單藥所控制的患者，可以在早期加用GLP-1、DPP-4、SGLT-2或胰島素進(jìn)行聯(lián)合注射治療。此外，如果二聯(lián)治療血糖控制仍不達標，可聯(lián)合使用3種不同機制的降糖藥物。這一定程度上是提高了GLP-1在治療糖尿病藥物中的地位。
全球GLP-1市場(chǎng)中，利拉魯肽、度拉糖肽和諾和諾德最新的索馬魯肽就占據了90%左右的份額。而在國內，Insight數據庫顯示，目前國內已獲批的GLP-1受體激動(dòng)劑主要有7個(gè)，分別是短效制劑艾塞那肽（阿斯利康）、貝那魯肽（仁會(huì )生物）、利拉魯肽（諾和諾德）和利司那肽（賽諾菲）；長(cháng)效抑制劑洛塞那肽（豪森）、艾塞那肽微球（三生制藥）、度拉糖肽（禮來(lái)）。
但由于此前僅有利拉魯肽進(jìn)入醫保，放量效果明顯，占據了絕大部分市場(chǎng)。
但在今年的醫保談判中，阿斯利康（三生制藥）的艾塞那肽、賽諾菲的利司那肽談判成功，成為攪局者，但在利拉魯肽和度拉糖肽的臨床數據下，以及未來(lái)索馬魯肽的入局，格局將如何改變，還很難說(shuō)。
02.生物類(lèi)似藥或將沖擊
根據Insight數據，目前針對利拉魯肽進(jìn)行申報的企業(yè)至少達到11家，包括通化東寶、華東醫藥、聯(lián)邦制藥、正大天晴、深圳瀚宇、圣諾制藥、廣東東陽(yáng)光等。
中國藥物臨床試驗登記與信息公示平臺數據顯示，通化東寶正在進(jìn)行與諾和諾德的利拉魯肽比較的三期臨床試驗，華東醫藥的三期臨床也已于今年一季度全面開(kāi)展，預計年底完成，明年初申報上市。
此外，進(jìn)度更快的還有深圳翰宇藥業(yè)，11月20日其產(chǎn)品上市申請獲藥審中心承辦，本次按照新4類(lèi)仿制藥報上市。
此外，上個(gè)月東陽(yáng)光藥稱(chēng)擬以20.57億元收購焦谷氨酸榮格列凈和利拉魯肽，其中國家1類(lèi)新藥焦谷氨酸榮格列凈（SGLT-2）目前準備開(kāi)展III期臨床試驗，生物制劑利拉魯肽正在準備同步開(kāi)展I期及III期臨床試驗。
可以預見(jiàn)，未來(lái)兩年，生物類(lèi)似藥將陸續上市，而遭遇仿制藥的不僅是利拉魯肽，在SGLT-2、DPP-4等創(chuàng )新降糖藥上，也都各有追逐者。
但各家需要警惕的是，糖尿病領(lǐng)域在2019年經(jīng)歷了多重政策的影響。首先是年初，總理在今年《政府工作報告》中提出要做好常見(jiàn)慢性病防治，把高血壓、糖尿病等門(mén)診用藥納入醫保報銷(xiāo)。隨后國務(wù)院提出，對參加城鄉居民基本醫保的3億多高血壓、糖尿病患者，將其在國家基本醫保用藥目錄范圍內的門(mén)診用藥統一納入醫保支付，報銷(xiāo)比例提高至50%以上，各地紛紛跟進(jìn)政策。
其中較為引人注目的便是河北，該省對城鄉居民高血壓糖尿病門(mén)診藥品進(jìn)行了集中采購。此次采購涉及6個(gè)糖尿病用藥，例如二甲雙胍、格列本脲、格列吡嗪、阿卡波糖、消渴丸等，其中其中，石藥歐意的二甲雙胍片報價(jià)0.043元/片，降幅高達94.7%，北陸藥業(yè)的“格列美脲片”降幅為79.5%，華東制藥的阿卡波糖片降幅為59.3%。
緊接著(zhù)，糖尿病主要用藥胰島素也遭遇了集采。12月公布的武漢市帶量采購納入了胰島素。米內網(wǎng)數據顯示，2018年重點(diǎn)省市公立醫院化學(xué)藥糖尿病用藥市場(chǎng)規模上漲至67.7億元。胰島素及其類(lèi)似藥作為主要的治療藥物，市場(chǎng)份額超過(guò)37%，2018年在重點(diǎn)省市公立醫院終端的銷(xiāo)售額超過(guò)25億元。2018年重點(diǎn)省市公立醫院化學(xué)藥胰島素及其類(lèi)似藥Top 10品牌合計市場(chǎng)份額保持在95%左右。Top 10品牌中，外資企業(yè)占了7個(gè)席位。
可以預見(jiàn)的是，胰島素的價(jià)格體系也將被擾動(dòng)，同時(shí)國產(chǎn)替代的趨勢或將加快。
隨著(zhù)國產(chǎn)GLP-1及其類(lèi)似物的上市，利拉魯肽是否會(huì )遭遇相同的情況？但至少目前看來(lái)，國產(chǎn)GLP-1還沒(méi)有造成太大的威脅，且諾和諾德的長(cháng)效GLP-1索馬魯肽不僅臨床表現較好，后續或還將有口服劑型上市。
但在今年的醫保談判中，遭遇靈魂砍價(jià)的達格列凈便最終大幅降價(jià)，而其首仿或將落戶(hù)魯抗，其上市申請已在年中提交。
一面是醫保的不斷利好，利拉魯肽、達格列凈原研分別進(jìn)入醫保，但同時(shí)，隨著(zhù)大批生物類(lèi)似藥、仿制藥的跟進(jìn)，未來(lái)這一慢病領(lǐng)域是否會(huì )大范圍納入集采，再次觸動(dòng)價(jià)格，還很難說(shuō)。但至少從國外的用藥結構來(lái)看，GLP-1國內市場(chǎng)還遠未被開(kāi)發(fā)。