骨質(zhì)疏松癥是一種由內分泌、營(yíng)養、免疫、遺傳等多種因素引起的代謝性疾病，以骨量減少、骨組織微結構破壞、骨骼脆性增加及易發(fā)生骨折為特點(diǎn)。骨質(zhì)疏松癥發(fā)病隱匿，易被忽視，其引起的嚴重并發(fā)癥——骨質(zhì)疏松性骨折對中老年人的生命健康危害極大。據國際骨質(zhì)疏松癥基金會(huì )發(fā)表的一組數據，全球每3秒鐘就會(huì )發(fā)生一起骨質(zhì)疏松性骨折，33%的女性和20%的男性會(huì )在50歲后遭遇一次骨折。并且，20%的髖部骨折患者會(huì )在骨折后6個(gè)月內死亡。
此外，骨質(zhì)疏松癥還是一種年齡相關(guān)性疾病，社會(huì )的人口老齡化程度越高，患病人數越多。隨著(zhù)我國步入老齡化社會(huì )，骨質(zhì)疏松癥已成為社會(huì )面臨的重要公共健康問(wèn)題。然而，由于認識的不足和診斷條件所限，我國有相當一部分骨質(zhì)疏松癥患者未得到有效診斷和治療。
綜觀(guān)全球骨質(zhì)疏松癥藥物治療領(lǐng)域可發(fā)現，傳統藥物市場(chǎng)逐漸萎縮，大分子藥物日益受到青睞。
傳統藥物存在一定缺陷
治療骨質(zhì)疏松癥的傳統療法及藥物包括雌激素替代療法、降鈣素、選擇性雌激素受體調節劑、雙膦酸鹽類(lèi)藥物等，主要分為兩大類(lèi)：一類(lèi)是抑制骨吸收的藥物，如降鈣素、雙膦酸鹽類(lèi)藥物、雌激素等；另一類(lèi)是促進(jìn)骨形成的藥物，如氟化物、甲狀旁腺激素等。這些藥物可用于治療骨質(zhì)疏松癥并抑制其進(jìn)展，但對于骨形成的促進(jìn)作用很小。
此前，雙磷酸鹽類(lèi)藥物在骨質(zhì)疏松癥治療中具有很大的臨床優(yōu)勢。但是，長(cháng)期使用雙磷酸鹽類(lèi)藥物的患者常出現非典型性股骨骨折和下頜骨壞死。因此，患者在使用此類(lèi)藥物3～5年后便不得不停藥。
目前，我國治療骨質(zhì)疏松癥的藥物仍以雙膦酸鹽類(lèi)藥物和中成藥為主。其原因主要有以下三點(diǎn)：首先，骨質(zhì)疏松癥治療藥物并非業(yè)界通常所認知的“大治療”領(lǐng)域，因而易被企業(yè)忽視；其次，開(kāi)發(fā)新作用機制的骨質(zhì)疏松癥治療藥物花費高、風(fēng)險大；第三，國內制藥企業(yè)在對多肽類(lèi)、單抗類(lèi)藥物的研發(fā)上仍存在較多的技術(shù)障礙需突破。
大分子藥物帶來(lái)新選擇
目前，全球骨質(zhì)疏松癥治療領(lǐng)域用藥已逐漸轉向多肽、單抗等靶向性高、療效和安全性更好的大分子藥物，雙磷酸鹽類(lèi)藥物市場(chǎng)逐漸萎縮。
2000年后，全球上市的骨質(zhì)疏松癥治療藥物有：禮來(lái)的特立帕肽（2002年上市）、施維雅的雷奈酸鍶（2004年上市）、安進(jìn)的地舒單抗注射液（2010年上市）和Evenit y（2019年上市）。其中，特立帕肽、地舒單抗和Evenit y是大分子藥物。
安進(jìn)的RANKL抑制劑地舒單抗值得特別關(guān)注。2010年，地舒單抗先后被EMA（歐洲藥品管理局）和FDA批準上市，用于治療具有高度骨折風(fēng)險的骨質(zhì)疏松癥（包括糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)疏松癥）患者、接受雄激素療法的非轉移性前列腺癌患者和接受芳香酶抑制劑輔助治療的乳腺癌骨轉移患者等。2017年，FDA批準地舒單抗擴大適應證，用于預防來(lái)自實(shí)體瘤骨轉移患者的骨折和其他骨骼相關(guān)事件，以及多發(fā)性骨髓瘤患者的治療。
地舒單抗具有高度特異性靶向作用機制，可在抑制破骨細胞的同時(shí)促進(jìn)骨形成，其長(cháng)效制劑Prol ia（博力加）是一種每6個(gè)月注射一次的皮下注射用溶液，推薦劑量為每次60mg。
自上市以來(lái)，地舒單抗銷(xiāo)量逐年增加。2011～2018年，地舒單抗銷(xiāo)售額復合年均增長(cháng)率高達34.76%。另?yè)礼l obal Dat a數據庫預測，2025年，地舒單抗銷(xiāo)售額有望達到66億美元，市場(chǎng)潛力巨大（見(jiàn)表）。
地舒單抗在我國獲批及研發(fā)情況
今年5月，地舒單抗注射液獲國家藥品監督管理局有條件批準上市，適應證為治療骨巨細胞瘤不可手術(shù)切除或手術(shù)切除可能導致嚴重功能障礙的成人和骨骼發(fā)育成熟的青少年患者。
骨巨細胞瘤是一種進(jìn)展迅速、富含人核因子kb受體活化因子配體（RANKL）的原發(fā)性骨腫瘤。地舒單抗是RANKL的全人化單克隆I gG2抗體，對可溶性、跨膜形式的人RANKL具有高度親和力和特異性，它能通過(guò)對腫瘤基質(zhì)成分所分泌的RANKL的抑制，減少或消除破骨細胞樣腫瘤相關(guān)巨細胞，減少骨質(zhì)溶解，使巨細胞腫瘤進(jìn)展減慢，從而改善臨床結局。從全球來(lái)看，骨巨細胞瘤約占所有骨原發(fā)腫瘤的4%～5%。該病在我國更為常見(jiàn)，約占所有骨原發(fā)腫瘤的20%。
據不完全統計，目前我國有10余家企業(yè)布局研發(fā)RANKL單抗類(lèi)藥物。其中，瞄準生物類(lèi)似藥的有齊魯制藥、江蘇泰康生物、海正藥業(yè)、信達生物、華蘭基因、綠葉制藥、康寧杰瑞，進(jìn)行生物新藥研發(fā)的有上海津曼特、麗珠單抗、嘉和生物。
隨著(zhù)我國制藥企業(yè)研發(fā)能力的增強，以及對骨質(zhì)疏松及癌癥骨轉移治療領(lǐng)域市場(chǎng)的進(jìn)一步挖掘，RANKL單抗的國內市場(chǎng)份額將會(huì )快速增長(cháng)。