7月30日訊　近幾年，全球多肽藥物市場(chǎng)整體處于發(fā)展上升期，市場(chǎng)規模復合增速達12%以上，市場(chǎng)規模接近200億美元。據咨詢(xún)機構Transparency Market Research發(fā)布的報告，到2020年，全球多肽藥物市場(chǎng)規模有望達到237億美元。多肽藥物也成為新藥研發(fā)的重要方向之一。

多肽類(lèi)似物是研發(fā)熱點(diǎn)

多肽通常指不超過(guò)50個(gè)氨基酸構成的肽鏈，介于小分子化藥（分子量<500）和蛋白藥物（分子量>5000）之間。因為多肽在機體內作為信號分子參與眾多生理功能，所以多肽藥物往往充當替代療法的角色，以彌補內源性多肽激素水平的缺乏。

從早期自動(dòng)物組織中分離提取到現代人工合成，多肽藥物已獲得普遍認可并廣泛應用于臨床。

一直以來(lái)，天然多肽的研發(fā)項目數量較少，但醫藥行業(yè)對多肽類(lèi)似物的研發(fā)熱情始終不減，尤其是異源多肽，自2000年至今研發(fā)數量不斷攀升，這也從側面反映出多肽合成技術(shù)的發(fā)展與變遷。

多肽合成（肽鏈合成）的本質(zhì)是將氨基酸單位按天然氨基酸的結構規律排列起來(lái)。為合成特定順序的多肽，只能采用定向多肽合成法，即先用適當的基團保護不需要反應的氨基或羧基，再進(jìn)行連接反應。目前多肽合成方法主要是化學(xué)合成法和生物合成法，化學(xué)合成法主要有固相合成法和液相合成法，生物合成法主要有發(fā)酵法、酶解法等。隨著(zhù)生物工程技術(shù)的發(fā)展，以DNA重組技術(shù)為主導的基因工程法也被應用于多肽的合成。

20世紀80年代，幾乎所有處在臨床試驗階段的多肽長(cháng)度都少于10個(gè)氨基酸。此后10年中，多肽平均長(cháng)度逐漸增加，這主要得益于多肽合成技術(shù)的不斷成熟和完善。目前長(cháng)度達40個(gè)氨基酸的長(cháng)肽鏈也能成功研發(fā)，表明肽鏈長(cháng)度不再是多肽藥物研發(fā)的難點(diǎn)。

多肽藥物的優(yōu)缺點(diǎn)

從天然提取到人工合成，多肽作為一種新藥，在臨床應用和生產(chǎn)制備方式上均顯示出獨特的優(yōu)越性。在臨床上，多肽藥物與重組蛋白藥物、單抗藥物類(lèi)似，具有特異性強、療效好等優(yōu)勢；在生產(chǎn)制備方式上，多肽藥物接近小分子化藥，具有純度高、質(zhì)量可控且結構容易確定等特點(diǎn)，所以目前多肽治療已被認為是具有高選擇性、有效且相對安全的潛在療法。

雖然多肽治療前景美好，但該療法也并非完美無(wú)缺。由于多肽酶的存在，導致多肽激素的半衰期通常較短，這種不穩定性為藥物研發(fā)和臨床治療帶來(lái)負面影響。多肽藥物的另一項技術(shù)瓶頸是口服利用率不高。

為克服上述技術(shù)難題，近年來(lái)一種新型的多肽合成策略應運而生�？蒲腥藛T通過(guò)采取調節藥代動(dòng)力學(xué)特征、修飾氨基酸骨架、摻入非天然氨基酸、共軛聯(lián)結延長(cháng)半衰期的基團、改善溶解度等措施，降低多肽藥物的注射頻率并提高其穩定性和其他物理性質(zhì)。

其中，共軛聯(lián)結基團已成為改變多肽藥物性質(zhì)的重要手段。從2010年起，全球約有30%處在臨床試驗階段的多肽藥物是結合物，比如與聚乙二醇、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)等結構偶聯(lián)。研究證明，綴合Fc片段能延長(cháng)多肽半衰期，多肽藥物偶聯(lián)物還能用作細胞毒性劑的有效載荷和傳遞物（部分常見(jiàn)多肽藥物偶聯(lián)物見(jiàn)表）。