醫藥網(wǎng)7月9日訊 體外診斷行業(yè)是醫療器械重要的細分領(lǐng)域，也是投資人關(guān)注的重點(diǎn)投資領(lǐng)域之一。預計2019年我國體外診斷市場(chǎng)規模有望達到723億元人民幣，3年間年均復合增長(cháng)率高達18.7%，呈現穩定高速發(fā)展態(tài)勢。體外診斷按照檢測原理主要分為生化診斷、免疫診斷和分子診斷，其中分子診斷細分領(lǐng)域行業(yè)目前正處于成長(cháng)期，臨床應用逐步拓展，是體外診斷中最具創(chuàng )新力、增速最快的市場(chǎng)。
在分子診斷領(lǐng)域，伴隨診斷在國內發(fā)展方興未艾，已有多個(gè)創(chuàng )新產(chǎn)品獲批；液體活檢和無(wú)創(chuàng )癌癥早篩尚處于萌芽期，國內企業(yè)可積極追趕國外巨頭；基因測序儀領(lǐng)域中，Illumina公司一家獨大，第三、四代測序技術(shù)還未發(fā)展成熟。
伴隨診斷（CDx）是一種與靶向藥物相關(guān)的體外診斷技術(shù)，主要通過(guò)測量人體內蛋白、變異基因的表達水平了解不同患者對特定藥物的治療反應，篩選出最合適的用藥人群，并有針對性地進(jìn)行個(gè)體化治療。
伴隨診斷也可簡(jiǎn)單理解為伴隨靶向藥而展開(kāi)的診斷。1998年，第一個(gè)伴隨診斷Her2/neu檢測與乳腺癌治療藥物曲妥珠單抗同時(shí)獲批。目前伴隨診斷主要應用于肺癌、結直腸癌等領(lǐng)域。截至2018年4 月，已有多種靶向藥物的伴隨診斷產(chǎn)品被美國食品藥品管理局（FDA）批準用于臨床。
根據英國Visiongain研究所的測算，2021年伴隨診斷器材和診斷試驗服務(wù)市場(chǎng)估值將達到113.6億美元，年復合增長(cháng)率為22%。除歐美以外的其他地區占比有望上升，屆時(shí)中國的市場(chǎng)份額預期可達到6.5%，測算下來(lái)中國伴隨診斷市場(chǎng)約50億元。
高通量測序技術(shù)又稱(chēng)下一代測序技術(shù)（NGS），在檢測未知序列、未知突變、高通量多位點(diǎn)檢測方面具有優(yōu)勢，與伴隨診斷領(lǐng)域常用的基因擴增技術(shù)（PCR）相比，適用于諸如乳腺癌易感基因（BRCA）等有上千個(gè)突變位點(diǎn)的靶點(diǎn)檢測。NGS作為伴隨診斷領(lǐng)域一大研發(fā)熱點(diǎn)，自2016年以來(lái)在美國已有4款產(chǎn)品獲批上市。
我國在NGS的研發(fā)上緊隨美國的腳步。2018年，燃石醫學(xué)、諾禾致源、南京世和、艾德生物的NGS伴隨診斷產(chǎn)品相繼獲批，前三家公司的NGS產(chǎn)品均僅適用于非小細胞肺癌，針對EGFR、ALK以及ROS1上的基因突變，而艾德生物獲批的伴隨診斷產(chǎn)品“人類(lèi)10基因突變聯(lián)合檢測試劑盒（可逆末端終止測序法）”在此基礎上首次實(shí)現了跨癌種檢測，納入了KRAS野生型的檢測以應對結直腸癌。
NGS伴隨診斷產(chǎn)品基因突變聯(lián)合檢測試劑盒作為PCR產(chǎn)品的重要補充，主要運用于突變點(diǎn)位較多的基因檢測以及腫瘤檢測大Panel平臺。其成本較高、操作復雜，且存在融合基因陽(yáng)性檢出率低于PCR等技術(shù)瓶頸。未來(lái)，伴隨診斷幾個(gè)技術(shù)平臺將持續共存，且現階段（3～5年）伴隨診斷仍將以PCR技術(shù)為主導。
基因測序
1975年誕生的基因測序技術(shù)為人們從基因水平上篩查疾病、診斷病因奠定了技術(shù)基礎。幾十年來(lái)，基因檢測技術(shù)不斷提高，21世紀初，以羅氏公司（Roche）的454技術(shù)、Illumina公司的Solexa和Hiseq技術(shù)以及ABI公司的SOLiD技術(shù)為標記的第二代測序技術(shù)誕生。第二代測序技術(shù)大大降低了測序成本，大幅度提高了測序速度，并且保持了高準確性。在此之前，完成一個(gè)人類(lèi)基因組的測序需要3年時(shí)間，而使用第二代測序技術(shù)則僅僅需要1周�，F在，基因測序的成本已經(jīng)進(jìn)一步降低，2014年人類(lèi)基因組測序成本降至1000美元以下。隨著(zhù)Illumina公司NovaSeq系列測序儀的推出，預計人類(lèi)基因組測序成本有望進(jìn)一步降低至約100美元。
第三、四代測序技術(shù)相對于第二代測序技術(shù)而言，在讀長(cháng)和測序速度方面具有較大優(yōu)勢，在通量和準確度上則存在不足。
目前，基因測序被大規模應用于臨床診療，尤其是癌癥、產(chǎn)前診斷和遺傳病領(lǐng)域。據華大基因招股說(shuō)明書(shū)數據，近幾年來(lái)全球基因測序市場(chǎng)飛速發(fā)展，從2007年的7.94億美元增長(cháng)到2015年的59億美元，預計未來(lái)幾年依舊會(huì )保持快速增長(cháng)，2020年將達到138億美元，年復合增長(cháng)率為18.7%。
全球最大的測序儀廠(chǎng)商為美國的Illumina公司。2017年Illumina公司收入27.52億美元，占全球基因測序儀80%以上的市場(chǎng)份額。該公司的HiSeq 2000是目前市場(chǎng)上最主流的測序儀。2018年，Illumina公司以約12億美元收購了太平洋生物科學(xué)公司（Pacific Biosciences），將PacBio的長(cháng)讀長(cháng)測序技術(shù)與其自身的高通量、短讀長(cháng)測序平臺相結合，形成了一家獨大的局面。
據預測，有望成為第四代測序技術(shù)的是納米孔（Nanopore）測序技術(shù)。該技術(shù)具有長(cháng)讀長(cháng)、實(shí)時(shí)、小型化等特點(diǎn)。不過(guò)，目前PacBio及Oxford Nanopore測序技術(shù)的準確度還待進(jìn)一步提高。
液體活檢
液體活檢是指利用人體體液作為標本來(lái)源檢測獲取腫瘤相關(guān)信息的技術(shù)。相比傳統侵入式組織活檢，液體活檢具有依從性佳、標本易獲取、特異性好等優(yōu)勢。更重要的是，其能有效克服腫瘤異質(zhì)性，可有效實(shí)現精準的腫瘤輔助診斷、實(shí)時(shí)監測、療效評價(jià)及預后判斷。因此，液體活檢有望成為癌癥早期輔助診斷、伴隨診斷、治療監測及預后評估的理想技術(shù)。液體活檢主要包括循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、循環(huán)腫瘤細胞（CTC）和外泌體等檢測，其中ctDNA與CTC是目前最受關(guān)注的兩類(lèi)液體活檢靶標。ctDNA是指人體血液循環(huán)中攜帶有腫瘤特異性基因突變、缺失、插入、重排、拷貝數變異及甲基化等信息的DNA片段，主要來(lái)源于壞死或凋亡的腫瘤細胞、循環(huán)腫瘤細胞或者腫瘤細胞分泌的外泌體。CTC是指自發(fā)或被動(dòng)地從實(shí)體腫瘤病灶脫落進(jìn)入血液循環(huán)的腫瘤細胞。作為腫瘤轉移/復發(fā)的“種子”，CTC攜帶有大量與腫瘤發(fā)生、發(fā)展、轉移以及耐藥相關(guān)的信息。
目前，實(shí)驗室常用的ctDNA檢測技術(shù)包括擴增受阻突變體系（ARMS）、二代測序（NGS）、數字PCR（dPCR）和核酸質(zhì)譜檢測等。ARMS方法是目前獲得我國藥品監管部門(mén)批準可用于臨床ctDNA檢測的方法，在臨床實(shí)踐中應用相對普遍。國內液體活檢僅用于無(wú)法獲取組織標本的患者，ctDNA可用于指導肺癌EGFR靶向藥物選擇與伴隨診斷，但其他應用則尚處于科研探索階段。
2018年，美國Guardant公司與阿斯利康達成一項合作協(xié)議，將為阿斯利康的奧希替尼開(kāi)發(fā)一種Guardant360 CDx檢測，并向FDA申請注冊。這項檢測將適用于微創(chuàng )血液檢查發(fā)現能夠對奧希替尼產(chǎn)生響應的患者。Guardant還利用Guardant OMNI平臺開(kāi)發(fā)基于血漿的腫瘤突變負荷（TMB）評分CDx測試。這一測試將用于預測患者對阿斯利康腫瘤學(xué)研發(fā)管線(xiàn)中免疫療法和靶向療法的響應。FDA已經(jīng)授予Guardant OMNI診斷儀器突破性醫療器械認定，用于檢測基于血漿的TMB評分。
CTC的發(fā)展卻并不順利。CellSearch是計數分析CTC的產(chǎn)品，由美國強生公司開(kāi)發(fā)。它是全球第一個(gè)經(jīng)過(guò)FDA（2004年獲批）和我國藥品監管部門(mén)（2012年獲批）批準用于惡性腫瘤疾病管理的CTC商業(yè)化產(chǎn)品，但它已于2016年初停止銷(xiāo)售。
目前，液體活檢成熟產(chǎn)品少，大部分處于早期階段，市場(chǎng)空間大，能否提高特異性和敏感性將直接決定未來(lái)的行業(yè)空間。
無(wú)創(chuàng )癌癥早篩
美國精密科學(xué)公司（EXAS）的Cologuard代表了無(wú)創(chuàng )癌癥篩查的技術(shù)前沿。EXAS于1995年成立，2001年在納斯達克上市。2014年，FDA批準Cologuard作為首個(gè)結直腸癌早篩方法。EXAS通過(guò)分析糞便DNA和便血中的生物標志物來(lái)篩查結直腸癌。大量臨床試驗證實(shí)，Cologuard在普通風(fēng)險人群中篩查結直腸癌的敏感性為92%，篩查結直腸癌癌前病變的敏感性為69%，整體特異性為87%，得到美國癌癥協(xié)會(huì )及美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò )推薦。
2018年，EXAS收入4.54億美元，尚未實(shí)現盈利，市值約111.8億美元，漲幅154.9倍，為過(guò)去10年漲幅最大的醫藥股（110億美元市值以上）。