在國家藥監局官網(wǎng)上，可搜索到“關(guān)聯(lián)審評”的兩個(gè)關(guān)鍵文件，分別是2016年8月10日發(fā)布的《總局關(guān)于藥包材藥用輔料與藥品關(guān)聯(lián)審評審批有關(guān)事項的公告（2016年第134號）》，以及2017年11月30日發(fā)布的《總局關(guān)于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告（2017年第146號）》。
可以看出，一開(kāi)始關(guān)聯(lián)審評并沒(méi)有將原料藥包含在內，而是在藥包材、藥用輔料和藥品聯(lián)合審評試行逐漸穩定后，才將原料藥納入其中，期間觀(guān)察了一年多時(shí)間。這既跟上了國際藥品審評先進(jìn)政策的步伐，也顯示出了國家藥監部門(mén)對一項新政策推行的謹慎認真態(tài)度。
從“4+7”試點(diǎn)集采結果看，原料藥制劑一體化企業(yè)未來(lái)在競爭中會(huì )有很大優(yōu)勢。不過(guò)從審批數據看，2017年年底才正式公布的關(guān)聯(lián)審評決定，實(shí)施一年來(lái)卻進(jìn)展緩慢，原因何在？
A 原料藥
政策過(guò)渡影響大
藥審中心官網(wǎng)中原料藥登記數據庫中現共有2614條記錄，但其中已激活并批準完成與上市制劑聯(lián)合審評審批的只有156條，占比僅為6.2%，大部分原料藥依然處于未與制劑完成關(guān)聯(lián)的狀態(tài)，甚至還有19條原料藥已經(jīng)失效。
過(guò)渡期影響涉及各方
這個(gè)結果看起來(lái)似乎不太盡如人意，但考慮到藥品審評所需時(shí)限和政策過(guò)渡的影響，也是可以接受的。
2017年12月1日起，國家局調整和實(shí)施藥品注冊受理工作新的職能范圍，由國家局審評審批、備案的注冊申請，均改為國家局直接受理。包括新藥臨床試驗申請、新藥生產(chǎn)（含新藥證書(shū)）申請、仿制藥申請，國家局審批的補充申請等。由省級食品藥品監督管理部門(mén)審批、備案的藥品注冊申請仍由省級食品藥品監督管理部門(mén)受理。
國家藥監局這項職能調整在關(guān)聯(lián)審評政策發(fā)布后的第二天就開(kāi)始實(shí)施了，體現了其對藥品審評新政的重視。不過(guò)，大量藥品注冊資料直接由國家局受理，無(wú)疑加大了國家局的工作量。再加上處于政策過(guò)渡階段，藥企和藥審部門(mén)都需要一定的時(shí)間去學(xué)習和適應新的藥審工作程序，這些都不同程度地影響到藥審工作效率。
企業(yè)方面，盡管對于關(guān)聯(lián)審評，前期已有大量風(fēng)聲放出，但在沒(méi)有正式文件發(fā)布之前，也沒(méi)有幾家藥企敢于貿然提前布局。
一來(lái)國家政策當時(shí)尚未明確，大部分原料藥企業(yè)并沒(méi)有專(zhuān)門(mén)的下游制劑生產(chǎn)商，政策公布后再去尋求制劑廠(chǎng)商合作，既費時(shí)又費力。
二來(lái)許多制藥企業(yè)原料藥的再注冊批件尚未到有效期，按照規定還是具有法律效應的。因此，這類(lèi)企業(yè)暫不急于找制劑廠(chǎng)商進(jìn)行合作。
當然，也有制劑企業(yè)不愿輕易改變原料藥來(lái)源的因素。畢竟重大變更需要重新進(jìn)行生產(chǎn)工藝驗證、現場(chǎng)和抽樣檢查，甚至是加速和長(cháng)期穩定性實(shí)驗，一系列工作會(huì )讓制劑停產(chǎn)至少半年時(shí)間。這些顯然是制劑廠(chǎng)商無(wú)法接受的，除非能夠帶來(lái)遠超投入的收益。
不過(guò)，隨著(zhù)未來(lái)政策的不斷實(shí)施推進(jìn)，完成與制劑關(guān)聯(lián)審評的原料藥登記數量將明顯上升。
進(jìn)一步完善的規定
政策中規定，藥品注冊申請人在境內提出的注冊分類(lèi)2.2、2.3、2.4、3、4、5類(lèi)藥品制劑申請所使用的原料藥均要與相應制劑關(guān)聯(lián)審評。至于1類(lèi)和2.1類(lèi)的創(chuàng )新藥和革新藥，原本就有規定需要在藥品申請時(shí)同時(shí)提交原料藥加制劑申請。
雖然原料藥由原先的“審批制”改為“先登記再與制劑一并審評”，但資料主要內容并無(wú)變化，基本信息、生產(chǎn)信息、特性鑒定、質(zhì)量控制、對照品、藥包材、穩定性等缺一不可。此外，還需按年度提交產(chǎn)品質(zhì)量管理報告，在產(chǎn)品發(fā)生變更時(shí)應及時(shí)在登記平臺中變更相關(guān)信息，并在實(shí)施變更前主動(dòng)告知使用其產(chǎn)品的藥品制劑申請人。
因此，整體來(lái)說(shuō)，此次政策的改進(jìn)，將藥品的審評要求進(jìn)一步嚴格完善化了。
B 藥用輔料
部分輔料可免登記
藥用輔料在藥審中心共有1209條記錄，其中已激活并批準完成與上市制劑聯(lián)合審評審批的只有15條，占比僅為1.2%，數量和占比量都遠遠落后于原料藥。不過(guò)值得慶幸的是，暫時(shí)還沒(méi)有失效的藥用輔料產(chǎn)品。
完成與制劑關(guān)聯(lián)審評的藥用輔料數量少的原因，與原料藥基本一致；至于整體登記數量依然比原料藥少，則是因為有部分藥用輔料產(chǎn)品制備工藝簡(jiǎn)單、長(cháng)期使用且質(zhì)量標準穩定等，國家局給予免于登記的特權（具體見(jiàn)表1）。
對于這些免于登記的藥用輔料，現行版《中國藥典》已收載的，應符合現行版《中國藥典》要求；現行版《中國藥典》未收載的，應符合國家食品標準或現行版美國藥典/國家處方集、歐洲藥典、日本藥典、英國藥典標準要求；其他輔料，應符合藥用要求。
藥用輔料登記資料主要內容包括企業(yè)基本信息、輔料基本信息、生產(chǎn)信息、特性鑒定、質(zhì)量控制、批檢驗報告、穩定性研究、藥理毒理研究等，要求參照國家局通告2016年第155號中的藥用輔料申報資料。同樣，也要按年度提交產(chǎn)品質(zhì)量管理報告，以及在產(chǎn)品發(fā)生變更時(shí)及時(shí)在登記平臺中變更相關(guān)信息，并在實(shí)施變更前主動(dòng)告知使用其產(chǎn)品的藥品制劑申請人。
C 藥包材
相容性研究成難點(diǎn)
藥包材數據庫目前共有2602條數據，其中只有3條已完成關(guān)聯(lián)審評，數量占比是三者中最少的，僅有0.1%。
除了與原料藥和藥用輔料的共性原因外，還有一點(diǎn)重要原因或難點(diǎn)是藥包材安全性和相容性研究的要求較之前有所提高，許多藥包材企業(yè)并沒(méi)有相關(guān)研究經(jīng)驗，只能向第三方機構尋求幫助。但目前相關(guān)案例并不多，大家也都還在探索階段。
2016年第155號文對藥包材申報資料要求（試行）中，對藥包材安全性和相容性研究的要求見(jiàn)表2。
可以看出，對于藥包材安全性和相容性研究這方面，國家還沒(méi)有太明確的要求，只是規定了適用的范圍。搜索國家藥監局官網(wǎng)，與藥包材相容性有關(guān)的現行指導原則也只有兩條，分別是2012年9月發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導原則》，以及2015年7月發(fā)布的《化學(xué)藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術(shù)指導原則》，都是試行文件。而具體如何操作實(shí)施，還是需要藥包材和制劑企業(yè)按照藥品特性自行研究發(fā)掘。
目前來(lái)說(shuō)，藥品與包裝材料的相容性研究，應在藥品研發(fā)初期或包裝材料選擇時(shí)就開(kāi)始進(jìn)行，并貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過(guò)程。
首先，應對包裝組件所用材料以及添加劑等進(jìn)行分析，然后通過(guò)初步的穩定性試驗、加速試驗和長(cháng)期穩定性試驗考察包裝材料對藥品穩定性的影響，并通過(guò)藥物與包裝材料的相容性研究考察包裝材料中成分遷移進(jìn)入藥品的程度、包裝材料對制劑中活性成分與功能性輔料的吸附程度，確認包裝材料可保證藥品質(zhì)量穩定，并與藥品相容性良好。
上市后，如需變更包裝，則應評估該變更對藥品質(zhì)量可能產(chǎn)生的影響，并根據影響程度設計相關(guān)的試驗進(jìn)行研究，特別是應進(jìn)行變更后包裝材料與藥品的相容性研究，證明這種變更不足以對藥品質(zhì)量以及包裝材料功能性產(chǎn)生不可接受的變化，即不會(huì )導致安全性風(fēng)險。
對于塑料材料，相容性研究?jì)热葜饕ㄌ崛?shí)驗、相互作用研究（遷移試驗和吸附試驗）和安全性研究三個(gè)方面。對于玻璃材料，相容性研究?jì)热葜饕M試驗和相互作用研究，針對不同的待測項目要選擇專(zhuān)屬性強、準確、精密、靈敏、適宜的經(jīng)過(guò)分析方法驗證的方法。
結語(yǔ)<<<
關(guān)聯(lián)審評政策已經(jīng)施行一年多時(shí)間，目前來(lái)看進(jìn)展緩慢。而隨著(zhù)相關(guān)政策和指導原則的不斷完善，以及先前原輔料和藥包材“政策福利”逐漸到期，再加上一致性評價(jià)工作和MAH制度對高質(zhì)量藥用原輔料和藥包材需求的不斷提高，這一系列因素將促使更多的原料藥、藥用輔料和藥包材企業(yè)積極與藥用制劑廠(chǎng)商的合作，并不斷提高自身產(chǎn)品的質(zhì)量。
未來(lái)，國產(chǎn)藥品的質(zhì)量也將更上一層樓。