6月13日，歌禮藥業(yè)正式向外宣布了其開(kāi)發(fā)的抗丙肝1類(lèi)新藥戈諾衛獲得國家藥監局批準上市的消息。
如果仔細去看，進(jìn)入2018年以來(lái)，前沿生物研發(fā)的用于抗艾一類(lèi)新藥艾可寧（注射用艾博韋泰）、正大天晴自主研發(fā)抗腫瘤1類(lèi)新藥鹽酸安羅替尼膠囊、恒瑞一類(lèi)新藥硫培非格司亭注射液等數個(gè)被業(yè)界寄予厚望的重磅創(chuàng )新藥上市。
這個(gè)數量，相較過(guò)去，今年上半年的表現讓行業(yè)有一種中國創(chuàng )新藥正在爆發(fā)的感覺(jué)。中金證券分析師認為，未來(lái)十年，中國將從仿制藥大國升級為創(chuàng )新藥強國。
到2030年，以研發(fā)出的“新活躍成分”計算，中國對全球醫藥創(chuàng )新的貢獻，將從目前的2%提高到12 %，進(jìn)入全球第二梯隊；中國企業(yè)在全球醫藥研發(fā)的金額占比，將從目前的5%提高到20%，超過(guò)英國而位居全球第二。
而從成果角度去看，未來(lái)十年，中國將每年產(chǎn)生1～2個(gè)First-in-Class的新藥，10年中出現3～5個(gè)全球銷(xiāo)量超過(guò)10億美元的重磅炸彈品種。而創(chuàng )新藥銷(xiāo)售20%將來(lái)自海外市場(chǎng)。
中金證券為何會(huì )下如此結論？中國創(chuàng )新藥真的已經(jīng)崛起了嗎？誰(shuí)會(huì )成為中國創(chuàng )新藥進(jìn)入全球的歷史創(chuàng )造者？
1.創(chuàng )新強國的天時(shí)地利人和
當2014 年發(fā)布《腫瘤免疫，治愈腫瘤的希望》報告時(shí)，中國在這一領(lǐng)域還一片空白。但如今，中國在研CAR-T 數量已僅次于美國，排名全球第二位，也有三款本土PD-1 已遞交新藥申請，將與全球先行者Optivo/Keytruda 同場(chǎng)競技。中國在腫瘤免疫上的快速追趕，是整個(gè)醫藥行業(yè)進(jìn)步升級的縮影。
正在進(jìn)行487 項生物藥臨床試驗，數量排名全球第三位。一類(lèi)生物制品臨床試驗申報數量，從2012 年的5項猛增到2017 年的36 項，而一類(lèi)化學(xué)藥臨床試驗申報數同期從17項增加到98項。新藥研發(fā)正在國際化。1/4的2/3 期臨床創(chuàng )新藥同時(shí)在海外進(jìn)行臨床試驗。
中國在研新藥正在得到國際同行的認可，國外公司引進(jìn)中國藥企自主研發(fā)創(chuàng )新藥的海外權益的案例越來(lái)越多，交易規模越來(lái)越大。去年就有3 筆上億美元的向外授權交易（百濟神州、南京傳奇和譽(yù)衡藥業(yè)）。龍頭企業(yè)研發(fā)強度迅速提高，產(chǎn)品梯隊已從Me-Too 進(jìn)化到Me-Better 和Me-Best。
在全球創(chuàng )新格局下來(lái)看，以上市前研發(fā)和新藥上市數來(lái)衡量，中國目前處于第三梯隊，對全球創(chuàng )新的貢獻大約為2%，與第一梯隊的美國（約60%）和第二梯隊的國家（日韓和西歐）仍有很大差距。但是，到2030年，以研發(fā)出的“新活躍成分”（New Active Substance，NAS）計算，中國對全球醫藥創(chuàng )新的貢獻，將從目前的2%，提高到12%，穩居第二梯隊，甚至邁進(jìn)第一梯隊。
如果說(shuō)未來(lái)10年時(shí)中國創(chuàng )新藥的“黃金十年”的話(huà)，是因為目前中國創(chuàng )新已經(jīng)初步具備了天時(shí)、地利、人和的有利條件。
中國龐大的人口基數提供了豐富的臨床資源，同時(shí)尚有大量臨床醫療需求未能獲得完全滿(mǎn)足，將為創(chuàng )新藥提供巨大的母國市場(chǎng)。中國肝癌、食道癌、胃癌患病人口占全球50%/49%/43%。中國總體癌癥的五年生存率僅為40.5%（2012-2015），遠低于美國的66%。Frost & Sullivan 預測中國生物藥市場(chǎng)規模將年均增長(cháng)16.4%至2021 年的3270 億人民幣，增速全球最快，屆時(shí)將占全球生物藥市場(chǎng)的17%。
監管改革深入進(jìn)行，為醫藥創(chuàng )新注入強勁動(dòng)力。改革后的藥品審評審批機制在鼓勵創(chuàng )新的原則下，重新定義新藥概念，優(yōu)先審評臨床急需的創(chuàng )新藥物，建立溝通交流制度和專(zhuān)家咨詢(xún)委員會(huì )制度，專(zhuān)業(yè)化、透明化、數據驅動(dòng)化。新藥臨床試驗（IND）審批時(shí)限從原來(lái)的20 周左右，縮短到30 個(gè)工作日，已接近美國FDA 標準。中國藥監局加入ICH（國際人用藥品注冊技術(shù)協(xié)調會(huì )），審評標準對接國際，將極大加快臨床試驗進(jìn)程，促進(jìn)創(chuàng )新項目的國際合作和轉讓。
優(yōu)秀人才紛紛“海歸”，成為研發(fā)、商業(yè)發(fā)展和投融資的帶頭人�！扒擞媱潯逼褚岩M(jìn)了約8000 名海外人才，其中約35%為醫藥/生物學(xué)科�？鐕幤蟮娜A裔高管也紛紛跳槽或離職創(chuàng )業(yè)。他們不僅帶回了美歐先進(jìn)的管理經(jīng)驗，更將創(chuàng )新藥早期研發(fā)的Know-how帶回中國，對接上中國豐富的臨床患者資源。
VC/PE 投資爆發(fā)性增長(cháng)，港交所新規補齊了投融資生態(tài)系統。去年中國醫藥行業(yè)VC 投資金額和數量都較2016 年翻倍有余。市場(chǎng)潛力和創(chuàng )新速度也吸引了Orbimed、禮來(lái)基金等國際投資機構投資中國的創(chuàng )新藥企。港交所推出新的上市制度，歡迎尚無(wú)收入的生物制藥公司，正好補齊了創(chuàng )新藥投融資生態(tài)系統中欠缺的一環(huán)。在美國，進(jìn)入二期臨床試驗后的原研藥創(chuàng )業(yè)企業(yè)通常都需要IPO 或者被大公司收購，以獲取進(jìn)一步發(fā)展的資金。97%的美國生物制藥IPO 都在研發(fā)階段，55%處于臨床二期。
2.中國藥企未來(lái)10年突破點(diǎn)
未來(lái)10年，中國醫藥企業(yè)腫瘤免疫領(lǐng)域將是一個(gè)重要方向，也是極有可能與全球同步的領(lǐng)域。腫瘤免疫是當前生物藥研發(fā)中規模最大的領(lǐng)域，它已成為繼手術(shù)、化療、放療和靶向治療后，腫瘤治療領(lǐng)域的一場(chǎng)范式革新，被視為最有潛力治愈惡性腫瘤的手段。
目前全球范圍內已有5個(gè)PD-1/PD-L1藥物和2個(gè)CAR-T 藥物上市。PD-1/L1全球市場(chǎng)峰值有望達407 億美元，中國市場(chǎng)峰值有望達432億人民幣。CAR-T國際市場(chǎng)空間93億美元，國內空間111億人民幣。
中金證券預期，未來(lái)將有更多新藥、新療法和新適應癥獲批，新的研究領(lǐng)域取得突破，市場(chǎng)格局也在快速演變中。目前腫瘤免疫已經(jīng)獲批于17個(gè)癌癥病種，并有肺癌等大病種獲批為一線(xiàn)療法。未來(lái)值得關(guān)注的領(lǐng)域包括一線(xiàn)肺癌市場(chǎng)格局的變化、PD-1/L1 組合療法的進(jìn)展、其他CAR-T 靶點(diǎn)、通用CAR-T、TCR 應用于實(shí)體瘤等。
2017 年5 月Keytruda 率先獲FDA 批準用于PD-L1 高表達的非小細胞肺癌一線(xiàn)治療，2017 年呈現強勢增長(cháng)。我們認為憑借肺癌這一最大適應癥的優(yōu)勢，Keytruda 有望超越Opdivo 成為最暢銷(xiāo)的PD-1 藥物。
本土PD-1/L1 中，君實(shí)生物、恒瑞醫藥、百濟神州、信達生物處于第一梯隊。預計百時(shí)美、默克、恒瑞、百濟、君實(shí)和信達六家公司將占84%的市場(chǎng)份額。
雖然恒瑞該品種從目前披露的實(shí)驗數據來(lái)看副作用高于其他競爭者，但仍有望占據國產(chǎn)～30%市場(chǎng)份額，中國以209 項細胞療法、特別是152 研CAR-T 僅次于美國。其中有128 項細胞療法由科研院校擁有或支持開(kāi)發(fā)，占比61%，高于美國的23%。國內也已有多家企業(yè)CAR-T 研發(fā)項目推進(jìn)至臨床階段，進(jìn)度領(lǐng)先的有優(yōu)卡迪、金斯瑞、西比曼、科濟生物、博生吉等；除傳統針對血液腫瘤的CAR-T 細胞外，科濟生物針對肝細胞癌的治療、以及博生吉針對CAR-NK 技術(shù)的開(kāi)發(fā)也頗具特色。
除了腫瘤領(lǐng)域中國會(huì )在未來(lái)十年突破之外，乙肝也是一個(gè)重大方向。因為中國市場(chǎng)潛力巨大，這將成為推動(dòng)中國藥企砸重金研發(fā)的動(dòng)力。全球感染乙肝或丙肝的人數已超過(guò)3.25 億，每年約有134 萬(wàn)人因此喪生。中國慢性乙肝病毒攜帶者達到了1.2 億人左右，慢性乙肝患者有3000 萬(wàn)人，得到治療的僅有200 萬(wàn)人，不足總數的1/10。未來(lái)十年，中國仍將是最大的乙肝市場(chǎng)，預計到2020 年我國乙肝用藥市場(chǎng)規模將達到200 億人民幣，遠期將達300億。
然而，與丙肝已經(jīng)可由Gilead 的Sovaldi 全面根治不同，乙肝在全球范圍內還缺少有效藥物，當前標準治療只對5%的乙肝患者有效。在研丙肝新藥包括siRNA、TDA 前體、進(jìn)入抑制劑、衣殼抑制劑、反義RNA、基因編輯等方向。
此外，本土藥企在阿爾茲海默癥領(lǐng)域有望誕生出更多的本土原研藥創(chuàng )業(yè)企業(yè)。人口老齡化使阿爾茲海默癥的發(fā)病率迅速增加，目前全球有超過(guò)4000萬(wàn)患者，到2050年可能增加到1億。但是，阿爾茲海默癥的發(fā)病原因至今尚未明確，也沒(méi)有有效的可以減緩疾病進(jìn)程的藥物。針對阿爾茲海默癥的藥物臨床試驗失敗率超過(guò)99%，阿爾茲海默癥的藥物研發(fā)是醫學(xué)界最具挑戰性的課題之一。
中國阿茲海默癥患者估計有1000萬(wàn)，數量居全球之首，而且每年平均有30萬(wàn)新發(fā)。目前有11項正在進(jìn)行中的臨床試驗在clinicaltrials.gov 上注冊，操作者包括本土藥企和禮來(lái)等跨國公司。巨大的臨床需求和VC/PE機構的關(guān)注，會(huì )讓本土創(chuàng )新者向這個(gè)領(lǐng)域發(fā)起挑戰。
3.有待提升支持
知識產(chǎn)權保護是醫藥創(chuàng )新生態(tài)的關(guān)鍵要素。由于創(chuàng )新藥研發(fā)的高投入、高風(fēng)險、長(cháng)周期等特性，知識產(chǎn)權保護對于醫藥產(chǎn)業(yè)的可持續發(fā)展尤為重要。對于原研藥企業(yè)，合理有效的知識產(chǎn)權保護為原研藥提供一定時(shí)期的市場(chǎng)獨占權，保證原研藥獲得相對其研發(fā)投資的合理回報。此外，完善的知識產(chǎn)權保護能夠平衡仿制藥和原研藥之間的利益沖突，使二者平衡發(fā)展，既確保社會(huì )大眾持續獲得新的治療方式，也能通過(guò)仿制藥上市提升藥物的可及性。
健全支付體系對創(chuàng )新藥的評價(jià)、定價(jià)和支付能力。中國目前創(chuàng )新藥品的價(jià)格形成機制和報銷(xiāo)體系還存在顯著(zhù)缺陷。正因如此，新藥上市后前5 年的銷(xiāo)售額，中國市場(chǎng)是日本的1/6，是美國的1/30。主要發(fā)達國家支付體系均可以報銷(xiāo)創(chuàng )新藥，且報銷(xiāo)資質(zhì)和上市批準基本同步。英國NICE 等衛生技術(shù)評估（Health Technology Assessment， HTA）以專(zhuān)業(yè)而量化的標準對創(chuàng )新藥進(jìn)行評估，作為醫保報銷(xiāo)的“守門(mén)人”。這些都值得中國借鑒。
創(chuàng )業(yè)者、管理者和投資者的專(zhuān)業(yè)經(jīng)驗和風(fēng)險意識還有待提高。美國不乏連環(huán)的生物制藥創(chuàng )業(yè)者，CMO/CFO 等高管職位也有巨大的人才庫。企業(yè)IPO 時(shí)CEO 的年齡和資歷，生物制藥會(huì )高于軟件業(yè)。資深VC 投資人往往能夠從學(xué)術(shù)研究中尋找到商業(yè)化機會(huì )，幫助實(shí)現從學(xué)術(shù)到臨床到商業(yè)發(fā)展的跳躍。此外，中國創(chuàng )新藥投資熱潮剛剛開(kāi)始幾年，一二級市場(chǎng)投資者大多尚未經(jīng)歷過(guò)失敗。但行業(yè)經(jīng)驗表明，只有不到10%的一期臨床品種會(huì )成功獲批上市，國際大藥廠(chǎng)的研發(fā)投入ROI 已降低至3.2%。美股上市的研發(fā)階段生物制藥企業(yè)會(huì )因臨床數據披露或監管更新，而出現大幅的股價(jià)波動(dòng)。估值模型中最為敏感的對NPV進(jìn)行調整的成功概率，是憑借專(zhuān)業(yè)知識和經(jīng)驗的主觀(guān)判斷。
4.關(guān)注公司
對于未來(lái)證券給出了四個(gè)重點(diǎn)關(guān)注公司。
恒瑞醫藥
恒瑞醫藥是創(chuàng )新驅動(dòng)轉型的中國醫藥龍頭。公司從傳統仿制藥起家，憑借突出的研發(fā)和銷(xiāo)售能力，已在腫瘤、肌松麻醉、造影三大板塊，成為國內絕對龍頭。研發(fā)投入占收入比超過(guò)10%，已形成每年2-3 個(gè)創(chuàng )新藥上市的良性發(fā)展態(tài)勢。公司正迅速從“仿制龍頭”向“創(chuàng )新龍頭”轉型。
公司創(chuàng )新藥今年將逐步迎來(lái)收獲期。PD-1 單抗上市申請獲得CDE 受理，并與國內其他3家申報的該品種一起納入同一批擬優(yōu)先審評，預計最快有望年底獲批上市，峰值銷(xiāo)售可達50-100 億人民幣。自主研發(fā)麻醉新品種甲苯磺酸瑞馬唑倫已于3 月21 日提交上市申請；新一代前列腺癌藥物SHR3680 于4 月23 日順利進(jìn)入Ⅲ期臨床，二者研發(fā)進(jìn)展超市場(chǎng)預期。
我們認為公司2017-19 年凈利潤仍有望保持20%左右的增速。豐富的臨床在研品種將為公司長(cháng)遠發(fā)展提供堅實(shí)動(dòng)力。維持推薦評級，目標價(jià)98 元對應2018/2019 年市盈率71/59倍。風(fēng)險包括新藥研發(fā)進(jìn)度不及預期，在售藥品降價(jià)風(fēng)險。
百濟神州
百濟神州是一家全球性生物醫藥公司。百濟神州擁有超過(guò) 300 人構成的全球團隊，其中包括約200 位科學(xué)家和醫學(xué)專(zhuān)家。公司目前擁有4 個(gè)自主研發(fā)的靶向藥物，其中BTK 靶向藥物BGB-3111 與PD-1 單抗BGB-A317 均已進(jìn)入Ⅲ期臨階段。此外公司PARP 抑制劑BGB290 與RAF 二聚體BGB-283 已進(jìn)入Ⅰ期臨床階段。公司當前市值約110 億美元。
百濟神州PD-1 單抗目前已有3 項臨床進(jìn)入Ⅲ期臨床階段。公司目前總共有12 項臨床研究正在進(jìn)行中，其中關(guān)于肝細胞癌、食管鱗狀細胞癌、NSCLC 的三項研究已進(jìn)入Ⅲ期階段。5 項臨床研究已進(jìn)入2 期，適應癥包括霍奇金淋巴瘤、胃癌等。
2017 年7 月，百濟與美國制藥巨頭新基公司（Celgene）達成戰略合作共同開(kāi)發(fā)其PD-1 單抗，授予Celgene實(shí)體瘤在亞洲之外（包括日本）的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利。同時(shí)百濟接受新基在中國的運營(yíng)團隊，擁有新基在中國獲批產(chǎn)品的獨家授權。我們認為百濟最快有望在今年提交上市申請，2019 年有望獲批上市。
優(yōu)卡迪
優(yōu)卡迪（Unicar-Therapy）是全國資深的CAR-T 細胞技術(shù)和產(chǎn)品研發(fā)的生物技術(shù)公司。自2015 年由在美國有23 年細胞免疫治療經(jīng)驗的海歸博士俞磊建立以來(lái)，已與全國各地多家優(yōu)質(zhì)三甲醫院血液科建立臨床合作關(guān)系，在蘇醫附一院、陜西省人民醫院、中南大學(xué)湘雅三院和哈爾濱醫科大學(xué)等多臨床中心對超過(guò)200 多例復發(fā)難治性白血病、復發(fā)難治性淋巴瘤和復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤的CAR-T 療法進(jìn)行了多層次的臨床研究。
研發(fā)產(chǎn)品線(xiàn)豐富，血液瘤到實(shí)體瘤多病種覆蓋。公司研發(fā)了全球獨特的可以降低CRS 風(fēng)險的sCAR-T 技術(shù)（safe CAR-T），并開(kāi)發(fā)了豐富的覆蓋了最常見(jiàn)的血液腫瘤的sCAR-T 產(chǎn)品管線(xiàn)，針對CAR-T 療法在急性難治復發(fā)性白血病、復發(fā)難治（非）霍奇金淋巴瘤和進(jìn)展性多發(fā)性骨髓瘤的多個(gè)產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗階段，并顯示出預期的臨床結果；優(yōu)卡迪公司在大量的CAR-T 臨床治療血液腫瘤的科研基礎上，同時(shí)也針對多種實(shí)體瘤進(jìn)行研發(fā)，主要包括腦膠質(zhì)瘤、前列腺癌、胰腺癌等。
復宏漢霖
復宏漢霖為復星醫藥與美國科學(xué)家團隊于2009 年合資組建，專(zhuān)注于生物類(lèi)似藥、生物改良藥以及單抗創(chuàng )新的生物科技公司。公司在研產(chǎn)品聚焦腫瘤與自身免疫性疾病。截至目前，公司已完成11 個(gè)產(chǎn)品、16 項適應證IND 申報。雖然公司在腫瘤免疫原研藥上，還不處于本土公司的第一梯隊，但其生物類(lèi)似藥有望走向歐美市場(chǎng)。到2023 年將有超過(guò)1150 億美元（按2022 年銷(xiāo)售額計算）的生物藥專(zhuān)利到期。出于控制醫療成本的目的，美歐監管部門(mén)都在大力提倡生物類(lèi)似藥的審批，此前困擾生物類(lèi)似藥銷(xiāo)售的互換性監管問(wèn)題等都有望在未來(lái)一到兩年內解決。
公司研發(fā)管線(xiàn)亮點(diǎn)包括：1）公司CD20 利妥昔單抗的生物類(lèi)似藥HLX01,2017 年12 月提交上市申請，目前被CDE 納入優(yōu)先審評，預計2018 年有望獲批，進(jìn)度為國內第一。CD20原研藥物利妥昔單抗（美羅華）是羅氏銷(xiāo)售多年的重磅產(chǎn)品，主要用于CD20 陽(yáng)性的彌漫大細胞淋巴瘤等，2017 年全球銷(xiāo)售額為75 億美元。美羅華2017 年在國內樣本醫院銷(xiāo)售額已超過(guò)10 億人民幣。
2）公司曲妥珠單抗的生物類(lèi)似藥HLX02，目前均處于Ⅲ期臨床試驗中，預計2019 年上市。
3）阿達木單抗生物類(lèi)似藥HLX03 與貝伐單抗生物類(lèi)似藥HLX04目前均處于Ⅲ期臨床試驗中，預計2020 年上市。此外，復宏漢霖的 PD-1 單抗 HLX10 于2017 年陸續獲中/美/臺三地臨床批件，正開(kāi)展國際多中心臨床試驗；PD-L1 單抗 HLX20也于 2017 年 12 月獲批臨床。