制藥領(lǐng)域幾乎每年都有數十個(gè)品牌藥失去專(zhuān)利保護，廉價(jià)仿制藥因而迎來(lái)市場(chǎng)機會(huì )。如今，生物類(lèi)似藥的出現似乎帶來(lái)了一些不同以往的市場(chǎng)現象。過(guò)去，專(zhuān)利過(guò)期會(huì )給原研藥企帶來(lái)仿制藥競爭及市場(chǎng)沖擊。隨著(zhù)生物技術(shù)的發(fā)展，專(zhuān)利的損失并不一定會(huì )為仿制藥企敞開(kāi)大門(mén)。
羅氏（Roche）的重磅藥Rituxan是今年面臨專(zhuān)利懸崖的藥物中銷(xiāo)售額最高的產(chǎn)品，這迫使羅氏從新藥中尋求增長(cháng)機會(huì )。其次是安進(jìn)（Amgen）的白細胞生成刺激因子藥物Neulasta，今年可能會(huì )面臨來(lái)自邁蘭（Mylan）的首只生物類(lèi)似藥的競爭。事實(shí)上，Neulasta的專(zhuān)利早在2015年就已到期。
還有不少類(lèi)似的例子，原研藥專(zhuān)利期滿(mǎn)后，仿制藥或生物類(lèi)似藥未立刻上市。FiercePharma近期匯總了美國2018年將失去專(zhuān)利保護，或過(guò)去幾年已失去專(zhuān)利保護但尚未受到仿制藥或生物類(lèi)似藥威脅的暢銷(xiāo)藥物。
其中，2017年銷(xiāo)售額排名前十的產(chǎn)品均為“重磅炸彈”，其在美國市場(chǎng)的銷(xiāo)售總額接近230億美元。
1、Rituxan：英國八成市場(chǎng)被蠶食
[生物類(lèi)似藥預計上市時(shí)間（美國市場(chǎng)，下同）] 不確定
在歐洲市場(chǎng)遭到生物類(lèi)似藥蠶食之后，羅氏最暢銷(xiāo)的生物藥Rituxan今年在美國市場(chǎng)或許也將迎來(lái)生物類(lèi)似藥的競爭。
Rituxan于1997年在美國首次獲批。該藥目前可治療特定的患有濾泡性淋巴瘤、彌漫性大b細胞淋巴瘤和慢性淋巴細胞性白血病的患者。2017年，該藥在美國創(chuàng )造了44.1億美元的銷(xiāo)售額。包括輝瑞（Pfizer）、邁蘭（Mylan）和安進(jìn)（Amgen）在內的許多公司都在研發(fā)Rituxan的生物類(lèi)似藥，山德士（Sandoz）和梯瓦（Teva）已將生物類(lèi)似藥申請提交給FDA。
與歐洲相比，復雜的專(zhuān)利保護和訴訟致使生物類(lèi)似藥在美國市場(chǎng)發(fā)展較慢。2017年，歐洲市場(chǎng)生物類(lèi)似藥已減少了Rituxan 11%的銷(xiāo)售額。據報道，賽爾群（Celltrion）的生物類(lèi)似藥2017年在英國上市，現已占據該國80%的市場(chǎng)份額。
此前分析人士預計Rituxan的生物類(lèi)似藥將于今年在美國上市，但近日山德士收到FDA的完整回復函，又為產(chǎn)品上市增加變數。
Rituxan并不是羅氏近期唯一面臨市場(chǎng)競爭的產(chǎn)品。曲妥珠單抗（Herceptin）可能在明年面臨生物類(lèi)似藥競爭，貝伐單抗（Avastin）則將到2020年。
這3只藥物在2017年帶來(lái)的總銷(xiāo)售額超過(guò)210億美元，今后羅氏不得不依靠新藥來(lái)維持增長(cháng)，例如Ocrevus和Hemlibra，其在2017年分別被批準用于治療多發(fā)性硬化癥和血友病。
2、Neulasta：今年兩個(gè)競爭者來(lái)襲
[生物類(lèi)似藥預計上市時(shí)間] 2018年年中
在2015年專(zhuān)利到期后，安進(jìn)的明星藥Neulasta今年將面臨第一只生物類(lèi)似藥的競爭。今年1月在美國舊金山舉行的J.P摩根醫療投資大會(huì )上，邁蘭總裁Rajiv Malik透露，該公司將在今年中期推出Neulasta的生物類(lèi)似藥。
Neulasta于2002年首次獲批，去年該藥在美國市場(chǎng)的銷(xiāo)售收入達到39.3億美元。
山德士也將推出Neulasta的生物類(lèi)似藥，收到FDA的完整回復函后，其計劃在2019年重新提交申請。據瑞穗銀行（Mizuho）分析師介紹，Coherus、Pfenex和輝瑞也有相關(guān)生物類(lèi)似藥研發(fā)項目正在開(kāi)展。
Coherus在2017年第四季度財報中透露，今年下半年將在美國上市Neulasta生物類(lèi)似藥。近期，安進(jìn)對Coherus的專(zhuān)利訴訟失敗。藥物管理和分析公司Optum認為，該藥將在2018年第四季度或更晚些時(shí)候進(jìn)入市場(chǎng)。
3、Lyrica：巨額廣告支出欲留住客戶(hù)
[專(zhuān)利到期時(shí)間] 2018年12月30日
輝瑞的Lyrica已獲得了不俗的銷(xiāo)售成績(jì)，但其在美國的市場(chǎng)獨占權將要終結，除非能獲取兒童藥專(zhuān)營(yíng)延期資格，該藥才有可能將獨家銷(xiāo)售延長(cháng)至明年。
該藥在2004年首次獲批，去年是輝瑞銷(xiāo)售額最高的藥品，在美國市場(chǎng)創(chuàng )造了34.6億美元的銷(xiāo)售額。
Lyrica是近幾個(gè)月輝瑞實(shí)施提價(jià)政策的藥物之一。隨著(zhù)專(zhuān)利期限臨近，輝瑞在面向消費者的廣告上也投入了大量資金，2017年這部分支出在制藥巨頭中居于第二高位，僅次于艾伯維的抗風(fēng)濕性關(guān)節炎重磅藥阿達木單抗（Humira）的相關(guān)廣告費用。2017年，Lyrica僅在電視渠道就投放了2.16億美元的廣告。
目前，邁蘭、梯瓦和山德士的仿制藥已獲得FDA的暫時(shí)性批準。
Lyrica CR于去年10月獲批，其將用于帶狀皰疹或糖尿病周?chē)窠?jīng)病變引起的疼痛，與Lyrica原版所治療的纖維肌疼痛有所區別。Lyrica CR每日只需服用一次，而Lyrica是每天兩到三次。
4、Advair：復雜裝置擋住仿制藥
[仿制藥預計上市時(shí)間] 不確定
多年來(lái)，葛蘭素史克（GlaxoSmithKline）一直在為其最暢銷(xiāo)的Advair的仿制藥競爭做足準備。
事實(shí)上，該藥早在2010年就已失去專(zhuān)利保護。但由于Diskus吸入器技術(shù)難以復制，此前仿制藥開(kāi)發(fā)者多數遭遇失敗。2013年9月，FDA發(fā)布了該藥的仿制藥研發(fā)指南。盡管如此，3家仿制藥企——邁蘭、Hikma-Vectura和山德士的申請還是遭到FDA拒絕，目前還不清楚其何時(shí)能通過(guò)審批。
2017年5月，邁蘭的仿制藥申請第一個(gè)遭受拒絕，盡管該公司自信滿(mǎn)滿(mǎn)；Hikma與Vectura聯(lián)合研發(fā)的仿制產(chǎn)品同樣被拒，這兩家公司隨后向FDA提出疑議。此后該項目繼續回歸臨床試驗，并提出額外臨床終點(diǎn)研究的申請，預計最快獲批也要到2020年；今年2月，FDA同樣駁回了山德士的申請，發(fā)出了完整回復函，該產(chǎn)品年內是否有機會(huì )上市還難以確定。
盡管Advair的美國銷(xiāo)售額已因支付方降價(jià)壓力和折扣而趨于下降，但GSK也有可能繼續享受沒(méi)有仿制藥競爭的市場(chǎng)。而該公司也已做好最壞的打算，即今年可能失去舒利迭在美國市場(chǎng)一半的銷(xiāo)售額，英國市場(chǎng)銷(xiāo)售額將下降至7.5億英鎊（合10.6億美元），全球銷(xiāo)售額預計將減少25%。
5、Xolair：尚無(wú)生物類(lèi)似藥申請上市
[專(zhuān)利到期時(shí)間] 2018年
2003年，羅氏和諾華（Novartis）聯(lián)合研發(fā)的Xolair首次獲批。該藥為羅氏帶來(lái)了非�？捎^(guān)的收入來(lái)源，銷(xiāo)量很快達到重磅炸彈藥級別，諾華方面也有相近的銷(xiāo)售收入。
該藥關(guān)鍵專(zhuān)利在2018年到期，但何時(shí)將遭遇生物類(lèi)似藥競爭尚不明確。根據Generics and Biosimilars Initiative雜志提供的信息，Glenmark和Sorrento正在研發(fā)相關(guān)生物類(lèi)似藥，但都尚未向FDA提出上市申請。
Glenmark公司去年獲得FDA的批準開(kāi)始進(jìn)行人體試驗。Sorrento的臨床試驗合作伙伴MabTech于2016年在中國完成了臨床Ⅱ、Ⅲ期研究，但其尚未對外透露在美上市的相關(guān)計劃。
諾華在去年年報中指出，Xolair的復合專(zhuān)利將于2018年到期，而其他的注射配方專(zhuān)利將分別于2021、2024年到期。同時(shí)，諾華正在對該藥進(jìn)行用于治療鼻息肉的Ⅲ期臨床試驗，該適應癥可能在2020年向FDA提交補充申請。
6、Epogen/Procrit：迎來(lái)輝瑞競爭
[生物類(lèi)似藥預計上市時(shí)間] 2018年
重組人紅細胞生成素的生物類(lèi)似藥在歐洲已上市十多年，而美國市場(chǎng)進(jìn)度嚴重滯后。該藥的商品名為Epogen（由安進(jìn)推出）或Procrit（由強生推出），用于治療由慢性腎病或腫瘤治療引起的貧血癥。去年，該藥在美國的銷(xiāo)售額達到17.7億美元。
強生表示早已做好2018年美國市場(chǎng)將正面受到生物類(lèi)似藥競爭的準備。據安進(jìn)透露，Epogen已在2013年和2015年失去一些專(zhuān)利保護。
FDA于2017年6月向輝瑞的生物類(lèi)似藥Retacrit的申請發(fā)出一份完整回復函，提到制造工廠(chǎng)未達標的情況，但并未要求新的數據支持。事實(shí)上，2015年FDA曾拒絕該藥的申請，要求提供更多臨床數據，該藥的上市也因此延遲了幾年。輝瑞的優(yōu)勢在于，FDA認為該藥與安進(jìn)的原研藥Epogen幾乎相同，且有專(zhuān)家委員會(huì )建議批準。輝瑞在2017年11月重新向FDA提交申請，并于近日通過(guò)了審批。輝瑞表示，Retacrit上市時(shí)間受多種因素影響，但公司在為年內上市計劃作準備。
此外，山德士也已完成了Ⅲ期試驗，并在歐洲推出了Epogen的生物類(lèi)似藥。據透露，山德士正在調整升級對該藥在美國的申請策略。
7、Restasis：未如愿圍堵仿制藥
[仿制藥預計上市時(shí)間] 2018年4-7月
去年，艾爾建（Allergan）為保護Restasis免受專(zhuān)利挑戰，而將專(zhuān)利轉讓給美國一個(gè)原住民部落“圣瑞吉斯莫霍克部落”，該部落又將專(zhuān)利獨家回授予艾爾建，這一舉動(dòng)引來(lái)媒體的廣泛關(guān)注。但在10月，由于美國德州東區聯(lián)邦法院判決其對梯瓦等一眾仿制藥企專(zhuān)利侵權的起訴無(wú)效，該公司還是將正面遭遇仿制藥的競爭。
艾爾建曾對此策略進(jìn)行了辯護，其對美國整個(gè)知識產(chǎn)權保護體系提出質(zhì)疑，認為美國專(zhuān)利與商標局（PTO）的專(zhuān)利審判和上訴委員會(huì )除了解決聯(lián)邦法院常見(jiàn)的專(zhuān)利糾紛之外，對專(zhuān)利保護有限。該公司呼吁美國國會(huì )介入改革。
對于艾爾建來(lái)說(shuō)，法院的決定會(huì )令其很受傷。Restasis是該公司最暢銷(xiāo)的產(chǎn)品之一， 2017年該藥的美國銷(xiāo)售額為14.1億美元。在該公司2017年第四季度電話(huà)會(huì )議上，艾爾建前首席財務(wù)官Maria Teresa Hilado預測仿制藥可能在2018年4-7月上市。
伯恩斯坦（Bernstein）分析師Ronny Gal及其團隊同樣預測該藥今年將遭遇仿仿制藥競爭，面臨50%的收入損失。當前，FDA一直在加速仿制藥審批程序。
8、Cialis：銷(xiāo)售額恐大幅下滑
[專(zhuān)利到期時(shí)間] 2018年9月27日
去年，Cialis就出現在FiercePharma的暢銷(xiāo)藥專(zhuān)利懸崖名單中。但在7月，禮來(lái)（Eli Lilly）與多家仿制藥生產(chǎn)商達成和解協(xié)議，成功地延長(cháng)了幾個(gè)月的市場(chǎng)獨占期。
該藥的主要專(zhuān)利已于去年11月到期，禮來(lái)目前還能使用2020年到期的單位劑量專(zhuān)利來(lái)抵御仿制藥競爭。不過(guò)，仿制藥企仍有權利在今年9月開(kāi)始銷(xiāo)售他們的產(chǎn)品。
禮來(lái)總法律顧問(wèn)Michael Harrington透露，2020年之前，禮來(lái)的專(zhuān)利是“有效卻被侵犯的”，禮來(lái)與一眾仿制藥企達成的交易包括一項“權利金許可協(xié)議”，可為該公司帶來(lái)更多的確定性。
在2003年首次獲得批準后，Cialis在市場(chǎng)上有了很大的發(fā)展。過(guò)去幾年，禮來(lái)通過(guò)大量廣告宣傳建立了自己的品牌形象。
輝瑞的抗ED產(chǎn)品西地那非（Viagra）已遭受激烈的仿制藥競爭，在該藥迎來(lái)仿制藥競爭的第四個(gè)季度，Cialis的銷(xiāo)售額也下滑了12%，至5.97億美元。
分析師此前預測，Cialis也將在未來(lái)幾年面臨急劇下滑，到2022年，其銷(xiāo)售額將減少至5500萬(wàn)美元。梯瓦、太陽(yáng)制藥和Aurobindo的仿制藥已獲得FDA的暫時(shí)性批準。
9、Sensipar：仿制藥整裝待發(fā)
[專(zhuān)利到期時(shí)間] 2018年3月8日
安進(jìn)的Sensipar同樣是很難被仿制的一只原研藥，該藥的主要專(zhuān)利于今年3月8日到期，但其還擁有一個(gè)2026年到期的配方專(zhuān)利，安進(jìn)正在基于該專(zhuān)利為Sensipar的仿制藥競爭作充分防御準備。
安進(jìn)還為贏(yíng)取該藥的兒童藥市場(chǎng)獨占權與FDA展開(kāi)了法律方面的交鋒。此前，FDA拒絕了安進(jìn)對6個(gè)月額外的市場(chǎng)獨占權的申請。該公司隨后發(fā)起訴訟稱(chēng)，FDA對Sensipar的兒童藥排他性的界定標準不同于其對強生產(chǎn)品的做法。今年2月，安進(jìn)敗訴，該案件引起了廣泛關(guān)注。
幾周后，FDA批準了Cipla和Aurobindo公司的仿制藥，這兩只仿制藥何時(shí)上市仍不得而知。
分析師Ronny Gal稱(chēng)，安進(jìn)目前已解決了與多家仿制藥企的專(zhuān)利糾紛。2018年下半年之前與安進(jìn)達成和解的公司將在2018下半年到2019年年底間上市相關(guān)仿制藥產(chǎn)品。
安進(jìn)的2018年銷(xiāo)售預期存在十億美元的浮動(dòng)空間，該公司高管將其歸因于Sensipar銷(xiāo)量預期的較高不確定性。分析師認為，今年Sensipar的收入會(huì )有所下降，全球銷(xiāo)售額預計將降至13億美元，低于2017年的17億美元。
10、Zytiga：專(zhuān)利期爭議暫落下風(fēng)
[仿制藥預計上市時(shí)間] 2018年10月
強生認為其抗前列腺癌重磅藥Zytiga今年不會(huì )迎來(lái)仿制藥競爭，而瑞士信貸（Credit Suisse）分析師Vamil Divan則預測該藥將在今年遭遇仿制藥競爭。
今年1月，強生在美國專(zhuān)利審判和上訴委員會(huì )（PTAB）處遇挫。當時(shí)，Argentum制藥公司對Zytiga的2027年專(zhuān)利期限申請提出上訴，最終強生在多方審查中敗下陣來(lái)。因此，Zytiga專(zhuān)利期限僅到2018年。強生表示，其將要求PTAB進(jìn)行重審，或對PTAB打擊其專(zhuān)利權的行為提起上訴。
據瑞士信貸預計，今年Zytiga的銷(xiāo)售額將穩定在24億美元。此后到2026年之間，其將迎來(lái)很長(cháng)一段銷(xiāo)量下滑期，年銷(xiāo)售額可能降至4600萬(wàn)美元。