在新政策環(huán)境及其產(chǎn)生的連鎖效應下，原料藥企的全面升級迫在眉睫。

2017年11月30日，原CFDA關(guān)于調整原料藥、藥用輔料和藥包材審評審批事項的公告（2017年第146號），要求有關(guān)企業(yè)或者單位可通過(guò)登記平臺按公告要求提交原料藥、藥用輔料和藥包材登記資料，獲得原料藥、藥用輔料和藥包材登記號，待關(guān)聯(lián)藥品制劑提出注冊申請后一并審評。公告發(fā)布前已獲得批準文號的原料藥、藥用輔料和藥包材相關(guān)登記要求，將在登記平臺建立后另行通知。

在登記平臺建立的過(guò)渡期，藥審中心在門(mén)戶(hù)網(wǎng)站以表格方式對社會(huì )公示“原料藥登記數據”“藥用輔料登記數據”“藥包材登記數據”。以原料藥為例，原料藥登記資料主要內容包括基本信息、生產(chǎn)信息、特性鑒定、原料藥的質(zhì)量控制、對照品、藥包材、穩定性等。

同年12月4日，原CFDA辦公廳公開(kāi)征求《原料藥、藥用輔料及藥包材與藥品制劑共同審評審批管理辦法（征求意見(jiàn)稿）》意見(jiàn)（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“征求意見(jiàn)稿”）。這意味著(zhù)原料藥、藥用輔料及藥包材（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“原輔包”）關(guān)聯(lián)審評審批制度的序幕即將拉開(kāi)。

上市許可持有人責任大

[趨勢] 制劑質(zhì)控從嚴，對原輔包企提出新要求

根據“征求意見(jiàn)稿”，藥品上市許可持有人承擔制劑質(zhì)量的主體責任，建立以制劑為核心、以原輔包為基礎的質(zhì)量管理體系。這就要求藥品制劑上市許可持有人建立的質(zhì)量管理體系能涵蓋制劑全生命周期的質(zhì)量管理，對制劑所用的原輔包質(zhì)量能夠有效追溯，文件管理中必須要明晰原輔包來(lái)源、批次、生產(chǎn)、質(zhì)控和變更情況。

藥品制劑上市許可持有人需要和原輔包企業(yè)一同簽署“原輔包企業(yè)保證持續穩定地供應符合制劑質(zhì)量的原輔包產(chǎn)品的長(cháng)期供貨/質(zhì)量保證協(xié)議”，原輔包企業(yè)提交必要信息以便評估和控制由原輔包引入制劑的質(zhì)量風(fēng)險。藥品制劑與原輔包不是同一申請人的，藥品制劑申請人的申報資料還要提供原輔包上市許可持有人或者企業(yè)的授權使用書(shū)，這要求藥品制劑上市許可持有人在原輔包的關(guān)聯(lián)合同中要有相關(guān)訴求。

藥品上市許可持有人還要對原輔包開(kāi)展供應商審計，從制劑全生命周期的質(zhì)量管理新理念出發(fā)，審計將要在研發(fā)階段前啟動(dòng)。審計的內容一般包括現場(chǎng)GMP考核、工廠(chǎng)廠(chǎng)商資質(zhì)審核和質(zhì)量體系文件審核、產(chǎn)品注冊文件和年度報告。值得關(guān)注的是，研發(fā)階段一些輔料所需的供應量比較低，輔料供應商未必愿意接受審計；此外，如果原輔包企業(yè)覺(jué)得藥品上市許可持有人有盜取資料的風(fēng)險，也有可能會(huì )拒絕合作。

隨著(zhù)一致性評價(jià)法規對制劑的體外溶出速率、生物利用度和穩定性要求不斷提高，粒徑大小若是影響溶出度、溶解度、生物利用度，制劑生產(chǎn)、穩定性、含量均勻度，以及產(chǎn)品外觀(guān)的關(guān)鍵因素，通常都要制定粒徑限度要求。在這種情況下，國內的制劑企業(yè)通常選擇將壓力往上游傳遞，要求原料藥生產(chǎn)企業(yè)加強粒徑控制，特別是直接混合原輔料壓片工藝制劑對應的原料藥，以往的過(guò)篩控制已不能滿(mǎn)足制劑生產(chǎn)企業(yè)的需求。

此外，根據“征求意見(jiàn)稿”，同一原料藥生產(chǎn)企業(yè)供不同給藥途徑制劑使用且質(zhì)量存在差別的同一原料藥，應當按不同登記號登記；給藥途徑相同、生產(chǎn)工藝相近，僅晶型、粒徑等質(zhì)控要求不同的原料藥，應當在同一登記號下對不同工藝、晶型、粒徑進(jìn)行分類(lèi)并編號。這將有利于原料藥生產(chǎn)企業(yè)供貨不同粒徑控制需求的制劑企業(yè)。

ICH法規受注重

[趨勢] 倒逼合作原料藥廠(chǎng)質(zhì)量升級

中國進(jìn)入ICH后，原料藥也要參考ICH原料藥開(kāi)發(fā)和制造管理原則。目前CDE的法規與規章欄目“ICH指導原則”的質(zhì)量指導原則已發(fā)布了不少原料藥相關(guān)的中文版，如《Q1A（R2）：新型原料藥和藥品的穩定性測試》《Q1B： 穩定性測試： 新型原料藥和藥品的光穩定性測試》《Q1D：新型原料藥和藥品穩定性測試的交叉和矩陣設計》《Q3A（R2）： 新型原料藥中的雜質(zhì)問(wèn)題》《Q6A： 質(zhì)量規格：新原料藥和藥品的檢驗程序和可接收標準：化學(xué)物質(zhì)》和《Q7： 原料藥GMP指南》等與原料藥相關(guān)的指導原則。

ICH制度影響最大的是國內已有批文的原料藥廠(chǎng)家，下游制劑生產(chǎn)企業(yè)一致性評價(jià)質(zhì)量提升壓力，將倒逼已合作的原料藥廠(chǎng)家的質(zhì)量體系進(jìn)行升級。例如雜質(zhì)譜的全面研究，包括降解雜質(zhì)、遺傳毒性雜質(zhì)和元素雜質(zhì)的研究；殘留溶劑中有無(wú)應避免的溶劑，應限制的溶劑又無(wú)超過(guò)規定 PDE（the Permitted Daily Exposure，允許日接觸量）；起始物料的審計與管理制度等。

關(guān)聯(lián)申報“試用期”

[趨勢] 歐美原料供貨商將回流

截至2018年4月23日，共有2037條原料藥信息備案。咸達數據V3.5整理了化學(xué)藥新注冊分類(lèi)辦法4類(lèi)的申報受理號數較多的產(chǎn)品對應的原料藥廠(chǎng)家備案情況后發(fā)現，除了富馬酸替諾福韋二吡呋酯片原研廠(chǎng)家香港吉立亞科學(xué)有限公司備案的原料藥狀態(tài)為“已有上市制劑使用該原料”，新4類(lèi)的其他制劑對應的原料藥暫無(wú)“單獨申報且已通過(guò)技術(shù)審評的原料，尚未與制劑進(jìn)行共同審評”或“已登記但尚未通過(guò)技術(shù)審評的原料，正在與關(guān)聯(lián)制劑共同審評”狀態(tài)，個(gè)別產(chǎn)品為“已登記但尚未通過(guò)技術(shù)審評的原料，尚無(wú)關(guān)聯(lián)制劑申報”狀態(tài)。由此可見(jiàn)，原料藥和制劑的關(guān)聯(lián)情況暫不能從數據庫中獲悉。

一直致力于歐美市場(chǎng)的中國原料藥生產(chǎn)廠(chǎng)家，以往由于價(jià)格和注冊法規的原因，絕少供貨國內生產(chǎn)廠(chǎng)家。關(guān)聯(lián)審評政策出臺后，由于一致性評價(jià)的剛性需求，這些企業(yè)有可能回流國內參與原料藥市場(chǎng)的競爭。制劑企業(yè)在選擇此類(lèi)企業(yè)的時(shí)候，需要了解過(guò)往現場(chǎng)核查中主要發(fā)現了哪些缺陷，還要了解國內外注冊法規要求的不同點(diǎn)，例如國內原料藥CTD文件要求原料藥也要做包材相容性的研究。

為了保證一致性評價(jià)的注冊進(jìn)度，制劑企業(yè)選擇原料藥廠(chǎng)家時(shí)，會(huì )選擇在美國有DMF、歐盟CEP申請，并且通過(guò)歐美GMP認證和現場(chǎng)核查的生產(chǎn)廠(chǎng)家。目前供貨的主要有歐洲、印度和中國的生產(chǎn)企業(yè)。

過(guò)了一致性評價(jià)后，制劑上市許可持有人更換原料藥生產(chǎn)企業(yè)是否還需要重新做生物等效性試驗法規暫未明確。根據歐美的法規，制劑上市許可持有人根據其對原料藥的標準重新選擇經(jīng)濟性更好的原料藥企業(yè)只需要做三批驗證即可。關(guān)聯(lián)申報制度下，原料藥備案平臺中“已有上市制劑使用該原料”對應的非原研廠(chǎng)家的原料藥生產(chǎn)商就可以參與原料藥供應競爭，以往國內由于生產(chǎn)批件所造成的原料藥壟斷情形會(huì )減少，相應地，技術(shù)壁壘和專(zhuān)利所導致的市場(chǎng)供應不足將會(huì )越來(lái)越多出現。