近年來(lái)，兒童藥短缺問(wèn)題嚴重，引起政府有關(guān)部門(mén)高度重視。第七次人口普查數據顯示，我國有2.53億兒童人口，占總人口的18%。隨著(zhù)國家全面開(kāi)放二胎和三孩，兒童醫療需求亦不斷高漲，診療人次以每年400萬(wàn)～500萬(wàn)人次遞增，占全國門(mén)診總量10%以上。
需求旺盛的另一端卻是供給偏弱，主要反映在兒童藥品種緊缺，企業(yè)研發(fā)動(dòng)力不足。
根據全國工商聯(lián)藥業(yè)商會(huì )調查顯示，截至2019年9月，在我國6000多家藥廠(chǎng)中，專(zhuān)門(mén)生產(chǎn)兒童藥品的僅10余家，有兒童藥品生產(chǎn)部門(mén)的企業(yè)僅30多家。從品種來(lái)看，常規藥品中，成人處方藥有3600多種，兒童專(zhuān)用藥僅有60多種。兒童藥研發(fā)也十分落后，截至2021年1月1日，我國共收錄上市產(chǎn)品批準文號數228448個(gè)，其中兒科專(zhuān)用藥物（按兒童、兒科、小兒等統計）批準文號總數為3826個(gè)，占比僅1.7%。
為解決這一問(wèn)題，國家有計劃鼓勵兒童藥生產(chǎn)研發(fā)，兒童用藥專(zhuān)業(yè)化發(fā)展已成趨勢，千億市場(chǎng)靜待爆發(fā)。
醫保政策紅利釋放
優(yōu)先審批利好創(chuàng )新??
2018年10月25日，國家衛健委發(fā)布《關(guān)于印發(fā)國家基本藥物目錄（2018年版）的通知》，685個(gè)品種入圍。2018版基藥目錄重點(diǎn)修訂了兒童藥類(lèi)別、品種、劑型、規格，新增臨床急需兒童用藥22種，包含3個(gè)兒科化學(xué)藥品和13個(gè)中成藥。適應癥方面，主要包括抗感染用藥、呼吸系統用藥以及消化和胃腸用藥。
2018版基藥目錄的修訂緊密貼合臨床需求和兒童發(fā)病特點(diǎn)。兒童呼吸系統疾病患病率高居榜首，其中以感冒發(fā)燒、咳嗽、支氣管炎、哮喘、肺炎等疾病最為常見(jiàn)。位列第二的疾病類(lèi)型是兒童消化系統疾病，最常見(jiàn)的疾病種類(lèi)包括消化不良、兒童腹瀉、胃腸炎等。這兩類(lèi)是兒童常見(jiàn)病用藥的主要構成部分，在兒童處方藥中占比也最大。
2019年8月27日，國家衛健委發(fā)布《第三批鼓勵研發(fā)申報兒童藥品清單》，清單共有37種藥品，除了上述兒童常見(jiàn)病用藥，如阿司匹林、甲硝唑，此次清單含有較多心血管系統用藥、性發(fā)育用藥、神經(jīng)系統用藥和罕見(jiàn)病用藥。
四氫生物蝶呤（BH4）用于治療苯丙酮尿癥，患者BH4合成或代謝途徑中某種酶的先天性缺陷，導致苯丙氨酸代謝障礙，出現嚴重的神經(jīng)精神損害。2018年5月11日，該疾病被列入國家衛健委聯(lián)合制定的《第一批罕見(jiàn)病目錄》。默克的科望為BH4替代治療用藥，國內臨床研究表明，對于BH4缺乏癥患兒在進(jìn)行相應的藥物口服治療后，患兒臨床癥狀好轉，尤其是3個(gè)月內及時(shí)治療的患兒，其智力發(fā)育接近正常兒童。
噻嗎洛爾在小兒人群中的治療具有安全性，小兒眼科醫師將其作為青光眼的一線(xiàn)治療藥物已經(jīng)超過(guò)30年。研究證實(shí)，局部使用馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液治療嬰幼兒血管瘤具有安全、有效且價(jià)格便宜等優(yōu)勢，美國兒科醫師協(xié)會(huì )將其推薦為治療表淺型局限性嬰幼兒血管瘤（面積較�。┑氖走x用藥之一。目前國內尚無(wú)商品化噻嗎洛爾凝膠制劑，市售馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液為水溶液制劑，使用不方便，劑量不容易掌握，長(cháng)期使用會(huì )致皮膚干燥、脫皮。
對比之下不難看出，2018年基藥目錄新增的兒童用藥是為了滿(mǎn)足基礎臨床需求，在此基礎上，《第三批清單》中的苯丙酮尿癥、杜氏肌營(yíng)養不良、嬰幼兒血管瘤、性早熟、癲癇等疾病藥物則以查缺補漏為主。兒童作為祖國的未來(lái)和希望，其中的每一個(gè)小群體更不能被忽視�！兜谌鍐巍贩从沉伺R床需求甚為迫切的兒童疾病領(lǐng)域，藥物可及性問(wèn)題亟待改善，企業(yè)大有可為。
真實(shí)世界證據助力研發(fā)
市場(chǎng)價(jià)值加速轉化???
進(jìn)入醫保目錄，納入優(yōu)先審評審批，很大程度上解決了兒童藥生產(chǎn)企業(yè)面臨的成本高和長(cháng)周期問(wèn)題，消弭了企業(yè)的后顧之憂(yōu)。不過(guò)兒童藥研發(fā)還有一個(gè)現實(shí)問(wèn)題，與成人試驗相比，兒童臨床試驗常常難以開(kāi)展，導致藥物在兒童中使用的有效性和安全性評價(jià)不足。
針對企業(yè)面臨的現實(shí)挑戰，國家藥品監督管理局于2020年8月發(fā)布了《真實(shí)世界研究支持兒童藥物研發(fā)與審批的技術(shù)指導原則（試行）》。真實(shí)世界研究（Real-World-Research/Study，RWR/RWS）作為新研究方法的一種，已逐步用于支持兒童藥物的研發(fā)與審評，為新藥注冊、擴展兒童適應癥、完善兒童劑量方案等提供支持。
真實(shí)世界證據并非簡(jiǎn)單的數據采集，而是在真實(shí)醫療環(huán)境中獲得質(zhì)量可靠的數據，正如《指導原則》指出，兒童藥物研發(fā)應始終圍繞一個(gè)核心，即提供兒童臨床合理用藥的研究證據�；诖�，《指導原則》歸納了在兒童藥物研發(fā)中真實(shí)世界證據較常應用的五大情形：
（1）長(cháng)期用藥風(fēng)險監測，如藥物對兒童生長(cháng)發(fā)育的影響；
（2）為滿(mǎn)足兒童多樣化需求的合并用藥、合并用食物等研究；
（3）臨床實(shí)踐中已積累大量數據，預期可以提供針對具體問(wèn)題的充分證據，如超說(shuō)明書(shū)使用劑量的安全有效性數據、合并用藥數據等；
（4）經(jīng)過(guò)外推模型確定的兒童劑量，在外推可靠性高，安全性風(fēng)險小的情況，可作為批準或條件性批準的驗證證據；
（5）難以在某年齡段人群中獨立開(kāi)展RCT或某年齡段人群無(wú)法參與關(guān)鍵RCT，如早產(chǎn)兒、新生兒等。
目前，提供安全性證據是真實(shí)世界證據在兒童藥物研發(fā)中最常見(jiàn)的應用模式，此外就是支持用藥方案優(yōu)化：比如擴展或縮窄適用人群（如向低齡兒童擴展）、優(yōu)化給藥劑量或頻次（如根據kg體重細化劑量）、完善或修改給藥操作或流程（如與不同類(lèi)型果汁、果醬等同服）等。
《指導原則》為企業(yè)提供了真實(shí)世界研究在兒童藥物研發(fā)中的應用范圍和時(shí)機，通過(guò)將真實(shí)世界證據與傳統臨床試驗有機結合，二者“互為補充，互為支撐”，企業(yè)可有效節約兒童研究資源，提高數據質(zhì)量和研究效率。
隨著(zhù)兒童用藥短缺問(wèn)題得到高度重視，二胎和三孩政策的有序開(kāi)展，我國兒童藥市場(chǎng)需求不斷增加。行業(yè)預計，2022年我國兒童藥市場(chǎng)規模將超過(guò)2000億元。同時(shí)，兒童藥市場(chǎng)供給側改革和轉型升級也將迎來(lái)爆發(fā)。
后記：傳統臨床試驗和真實(shí)世界研究是“互為補充，互為支撐”的關(guān)系，并且在新藥上市申請中，真實(shí)世界證據不可取代傳統臨床試驗。因此，對于兒童藥物研發(fā)，企業(yè)只有踏踏實(shí)實(shí)做好傳統臨床試驗，才能不斷創(chuàng )新和可持續發(fā)展。