在過(guò)去6年間，在大刀闊斧的政策改革之下，中國醫藥健康產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展，2016年超越日本成為全球僅次于美國的第二大藥品市場(chǎng)。同時(shí)，中國醫藥健康產(chǎn)業(yè)加快對外開(kāi)放的步伐，使中國成為全球最具潛力和活力的新興醫藥市場(chǎng)，對國外企業(yè)產(chǎn)生不可抗拒的吸引力。
2020年，雖然全球新冠疫情肆虐疊加地緣政治關(guān)系緊張，但是跨國醫藥集團如羅氏、拜耳、艾伯維和輝瑞等，與中國藥企的交易反而呈現出前所未有的迅猛勢頭。圍繞臨床試驗、商業(yè)化和數據共享，跨國醫藥集團在2020年與中國藥企共計達成271項跨境許可合作協(xié)議。這個(gè)創(chuàng )紀錄的數量同比2019年和2015年分別增長(cháng)近50%和300%以上。
跨境許可合作為何快速增長(cháng)
在“中國制造2025”戰略目標的推動(dòng)下，中國醫藥健康產(chǎn)業(yè)深化改革，積極鼓勵、推動(dòng)創(chuàng )新。在兩票制、仿制藥集采、國家醫保談判等政策之下，國內藥企加快了創(chuàng )新轉型與研發(fā)的節奏，這對于跨境許可合作起到了重大推動(dòng)作用。2020年跨境許可合作協(xié)議的增長(cháng)主要來(lái)自?xún)煞矫�，一方面是中國企業(yè)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化由國外企業(yè)發(fā)現的候選創(chuàng )新藥，另一方面是跨國公司在中國境外對中國研發(fā)的前沿藥物開(kāi)展同樣業(yè)務(wù)。
漸趨常態(tài)化的國家醫保藥品目錄談判及時(shí)將更多創(chuàng )新藥納入醫保，通過(guò)“以?xún)r(jià)換量”推動(dòng)創(chuàng )新藥銷(xiāo)售額快速增長(cháng)。雖然國產(chǎn)創(chuàng )新藥獲批數量較快增長(cháng)，但國家藥監局每年批準的創(chuàng )新藥的主體仍是進(jìn)口藥品，跨國醫藥集團因此獲利頗豐。中國的新興醫藥市場(chǎng)日益成為跨國醫藥集團商業(yè)版圖中最具增長(cháng)潛力的部分，而與本土企業(yè)達成許可合作無(wú)疑是跨國集團加快在中國研發(fā)和商業(yè)化的重要途徑。
跨境許可合作案例
跨國醫藥集團原本主要看重的是本土企業(yè)的銷(xiāo)售和生產(chǎn)能力，合作模式一般局限于合資辦廠(chǎng)等形式，然而近年來(lái)逐漸轉變?yōu)閲@創(chuàng )新藥的許可合作，這意味著(zhù)本土藥企的創(chuàng )新能力得到了國外企業(yè)的認可。對于中國本土醫藥企業(yè)，與國外企業(yè)的合作伙伴關(guān)系可作為實(shí)現“國際化”的跳板，便于在境外開(kāi)展臨床試驗、獲得上市許可，并通過(guò)本地化的團隊實(shí)現商業(yè)化。在2020年，圍繞創(chuàng )新藥權益授權的中外企業(yè)合作案例不勝枚舉。
禮來(lái)&君實(shí)生物
2020年5月，美國禮來(lái)（Eli Lilly）公司與君實(shí)生物達成一項2.55億美元的交易，合作開(kāi)發(fā)由禮來(lái)的JS016（LY-CoV016）和禮來(lái)的LY-CoV555組成的新冠病毒中和抗體組合療法。2021年1月，III期臨床試驗BLAZE-1的結果顯示，在新診斷的高風(fēng)險新冠肺炎患者中，該組合療法顯著(zhù)減少70%的新冠肺炎相關(guān)住院和死亡風(fēng)險。2020年2月初，該組合療法被FDA授予緊急使用許可。2020年Q4，禮來(lái)的銷(xiāo)售額增長(cháng)24%，其中LY-CoV555（bamlanivimab）單藥療法貢獻了8.7億美元銷(xiāo)售額，而該療法僅能減少57%的新冠肺炎相關(guān)住院和死亡風(fēng)險。預計療效更佳的組合療法在2021年將為禮來(lái)帶來(lái)更高的利潤。這一合作證明了中國的創(chuàng )新藥具有國際水平。
輝瑞&基石藥業(yè)
2020年10月，輝瑞（Pfizer）認購總價(jià)約2億美元的基石藥業(yè)新發(fā)股份，占基石藥業(yè)經(jīng)配股后已發(fā)行總股本的9.9%。股權認購完成使雙方繼續推進(jìn)戰略合作框架中的一系列舉措，包括輝瑞獲得基石藥業(yè)后期研發(fā)階段的抗腫瘤藥物舒格利單抗（CS1001， PD-L1單抗）在中國大陸地區的獨家授權，基石藥業(yè)獲得最高可達2.8億美元的里程碑付款及額外的特許權使用費。10月底，基石藥業(yè)又與美國EQRx公司達成累計高達13億美元的戰略合作，將舒格利單抗、CS1003（PD-1單抗）在大中華區以外地區開(kāi)發(fā)及商業(yè)化的權利授予EQRx公司。
2020年10月，FDA先后授予舒格利單抗治療T細胞淋巴瘤的孤兒藥資格認定，以及單藥治療成人復發(fā)或難治性結外自然殺傷細胞/T細胞淋巴瘤（R/R ENKTL）的突破性療法認定。11月，舒格利單抗的新藥上市申請獲國家藥監局受理，用于聯(lián)合化療一線(xiàn)治療晚期鱗狀和非鱗狀非小細胞肺癌患者�；帢I(yè)先后與輝瑞、EQRx公司的戰略合作，代表其創(chuàng )新能力得到了深度認可。
禮來(lái)&信達生物
2020年8月，信達生物和“老朋友”禮來(lái)第四次達成合作，授予禮來(lái)信迪利單抗（PD-1單抗）在中國以外地區的獨家許可，禮來(lái)將致力于將該藥推向北美、歐洲等市場(chǎng)。這是第一次中國自主研發(fā)的、已經(jīng)上市的大分子藥物將海外市場(chǎng)成功轉讓給世界500強藥企。根據協(xié)議，信達生物將獲得累計超10億美元，包括2億美元的首付款和8.25億美元的開(kāi)發(fā)和銷(xiāo)售里程碑付款。此外，信達生物將收到兩位數比例的凈銷(xiāo)售額提成。
2020年8月，信達生物和禮來(lái)在第21屆世界肺癌大會(huì )口頭公布了III期臨床試驗ORIENT-11的期中分析結果，一線(xiàn)治療無(wú)EGFR敏感突變或ALK基因重排的晚期或復發(fā)性非鱗狀非小細胞肺癌，信迪利單抗聯(lián)合禮來(lái)的力比泰（注射用培美曲塞二鈉）和鉑類(lèi)對比安慰劑聯(lián)合力比泰和鉑類(lèi)，顯著(zhù)延長(cháng)了無(wú)進(jìn)展生存期，達到了預設的優(yōu)效性標準。國家藥監局已于2020年4月受理該適應癥上市申請，并于2021年2月批準了該申請。信達生物和禮來(lái)預計將在美國和其他國家提交該適應癥及其他適應癥的上市申請。
艾伯維&天境生物
2020年9月，天境生物和艾伯維宣布就CD47單抗lemzoparlimab（TJC4）的開(kāi)發(fā)和商業(yè)化建立廣泛的全球戰略合作關(guān)系。根據協(xié)議，艾伯維將獲得在大中華區以外的國家及地區開(kāi)發(fā)和商業(yè)化lemzoparlimab的許可權，并且向天境生物支付最高可達19.2億美元的首付款和里程碑付款（臨床開(kāi)發(fā)、監管注冊及銷(xiāo)售）。
Lemzoparlimab是天境生物自主研發(fā)的高度差異化CD47單抗，通過(guò)獨特的抗原結合表位，在保留與腫瘤細胞的較強結合能力的同時(shí)最大限度減少與正常紅細胞結合。在實(shí)體瘤和淋巴瘤患者中的I期臨床試驗結果顯示，單注射給藥從1mg/kg至30mg/kg劑量范圍顯示出良好的耐受性，未觀(guān)察到劑量限制毒性或嚴重的血液學(xué)不良事件。這顯示出lemzoparlimab在安全性方面的差異化優(yōu)勢，使其在全球CD47抗體的研發(fā)競賽中脫穎而出。
跨境許可合作的隱憂(yōu)
2020年，中外制藥企業(yè)跨境許可合作雖然再創(chuàng )新高，然而背后存在隱憂(yōu)�？鐕幤箝L(cháng)期不滿(mǎn)的一方面是，在中國面臨知識產(chǎn)權保護的壓力。然而，中國已經(jīng)在積極努力完善藥品和醫療器械相關(guān)專(zhuān)利制度，2020年出臺了多項政策。2020年9月11日，國家藥監局和國知局聯(lián)合公布了《藥品專(zhuān)利糾紛早期解決機制實(shí)施辦法（試行）（征求意見(jiàn)稿）》。2020年10月17日，全國人大常委會(huì )通過(guò)《專(zhuān)利法》第四次修改，其中第76條規定了藥品上市審評審批過(guò)程中，上市許可申請人與專(zhuān)利權或利害關(guān)系人可以通過(guò)司法或行政途徑解決相關(guān)專(zhuān)利權糾紛。2020年10月29日，最高人民法院公布了《關(guān)于審理涉藥品上市審評審批專(zhuān)利民事案件使用法律若干問(wèn)題的規定》（征求意見(jiàn)稿）。我國將在2021年6月1日《專(zhuān)利法》修改生效后，正式推行藥品專(zhuān)利鏈接制度。
此外，美國國家安全專(zhuān)家擔心我國獲取美國的醫療數據，尤其是基因信息，進(jìn)而使用這些數據幫助開(kāi)發(fā)生化武器。負責評估與中國通商所帶來(lái)的國家安全風(fēng)險的美中經(jīng)濟與安全審查委員會(huì )（US-China Economic and Security Review Commission）在2020年表示，中國將收集外國醫療數據作為優(yōu)先事項，并通過(guò)“合法和非法手段”獲取美國信息。美國的擔心與指責是缺乏事實(shí)依據的無(wú)稽之談，相反，某些國家一直試圖獲取我國的“人類(lèi)遺傳資源”。
1998年6月，科技部、原衛生部聯(lián)合制定了《人類(lèi)遺傳資源管理暫行辦法》，并聯(lián)合成立了中國人類(lèi)遺傳資源管理辦公室。近年來(lái)，隨著(zhù)國家對醫療健康領(lǐng)域鼓勵創(chuàng )新政策的陸續發(fā)布，出現了一些嚴重危害人類(lèi)遺傳資源安全性的行為，使人類(lèi)遺傳資源研究和利用的合規性審查成為醫療健康領(lǐng)域涉外投資的前置性程序。2019年3月，《中華人民共和國人類(lèi)遺傳資源管理條例》審議通過(guò)，自2019年7月1日起施行。2020年7月，《刑法修正案（十一）》（草案）征求意見(jiàn)稿將人類(lèi)遺傳資源寫(xiě)入刑法。在新的管理條例下，時(shí)而仍有一些醫藥企業(yè)在涉外的商業(yè)活動(dòng)中觸犯條例而被通報處罰。
結 語(yǔ)
2020年，中國藥企跨境許可合作協(xié)議數量的大幅增長(cháng)，一方面顯示創(chuàng )新能力得到來(lái)自于成熟醫藥市場(chǎng)的國外藥企的認可，另一方面反映了中國制藥行業(yè)創(chuàng )新轉型勢頭迅猛。在全球化的今天，中國制藥行業(yè)通過(guò)“引進(jìn)來(lái)”和“走出去”正在深度融入國內國際雙循環(huán)，勢必獲得長(cháng)足發(fā)展，造福全球人民。